盧克雷齊亞·波吉亞與阿方索王子的第二段婚姻非常短暫（從1498年到1500年前後只有兩年時間），卻充滿了波吉亞式的陰謀詭計。起初，他們的婚姻非常幸福，但隨著阿方索與亞歷山大六世和切薩雷·波吉亞的衝突矛盾日益激化，波吉亞家族對這位女婿逐漸不能容忍，便策劃用祕密的方式除掉他，全然不顧及盧克雷齊亞的感情。1500年7月15日，阿方索在與亞歷山大六世共進晚餐後，在梵蒂岡聖伯多祿大殿的臺階上被刺客襲擊，他在侍衛的奮力保護下死裡逃生，卻已身備七創，傷勢嚴重。獲救後的阿方索被帶到波吉亞寓所，由他的叔叔那不勒斯國王費德里哥親自指派醫生進行治療。人們知道那些神祕刺客絕不會善罷甘休，為保護阿方索王子的安全，房間門口由重兵守衛，食物也是由盧克雷齊亞親自準備。
威尼斯畫家喬爾喬內所作切薩雷·波吉亞畫像
一個月後，當阿方索王子的傷勢稍有好轉時，切薩雷·波吉亞最信任的僱傭兵首領米凱萊託·科雷拉帶領數個殺手強行闖入阿方索療養的寓所，指控阿方索正在策劃殺害切薩雷·波吉亞的密謀。救夫心切的盧克雷齊亞慌忙到父親亞歷山大教皇那尋求幫助，但當她回來時，阿方索已經被勒死在床上。從種種跡象來看，切薩雷·波吉亞被認為是此次謀殺的主謀，但深究下去，亞歷山大六世更像是整個事件的幕後黑手，因為忤逆的阿方索王子顯然失去了政治上的利用價值，而女兒的感情是可以犧牲的。亞歷山大六世在回答西班牙和那不勒斯大使的詰問時輕描淡寫地說：“公爵已死，木已成舟，那就毫無辦法了。”隨後，亞歷山大六世就匆匆為女兒安排了第三次的婚姻，盧克雷齊亞雖不情願但也沒有選擇的餘地。
盧克雷齊亞·波吉亞
亞歷山大六世除了竭盡所能鞏固和增強波吉亞家族勢力外，在攫取財富上也變得更加肆無忌憚。當時薩佛納羅拉曾控訴道：“在羅馬，錢能買到一切。如果你拿出錢來，教堂裡的大鐘就可以為你敲響。”意大利作家巴斯克維諾諷刺說： “亞歷山大把教堂的鑰匙和耶穌的祭壇都被賣掉了，那也好，他既然花錢買進了它們，也就有權賣掉它們。”賣官鬻爵對於亞歷山大六世而言可說是輕車熟路。教皇深知出售一個大主教或紅衣主教職位所能獲得的款項之巨，“可惜”大主教或紅衣主教職位數量是固定的，為了解決這個難題，“波吉亞的毒藥”便派上了用場。
所謂“波吉亞的毒藥”是一種名為坎特雷拉無色無味的白色粉末，這種粉末並不當場生效，而是緩慢地至人於死地，並且可以加入任何菜餚或酒水中而不被發現。教皇亞歷山大六世經常利用設宴之機把毒藥投入客人酒中，謀害對方。一般認為這種神祕毒藥就是砒霜。切薩雷·波吉亞作為父親的得力助手，一直在亞歷山大六世身旁協助毒殺樞機主教，期間死亡的多名紅衣主教均被醫生診斷為自然死亡（有可能是醫生被收買，也可能是當時的確缺乏驗毒的醫學技術）。當從當時波吉亞家族的行事風格和事發前後的蛛絲馬跡來看，人們普遍懷疑這些“自然死亡”另有蹊蹺。教皇史史家烏諾弗刮奧·潘維尼奧曾提到三位據稱被亞歷山大六世毒死的樞機主教：奧爾西尼、費雷里奧和米奇爾，並暗示還有第四位。依照當時的法律，紅衣主教的教堂和財產若死後合法繼承人則統歸亞歷山大六世教皇所有。而新任的紅衣主教上任不久就莫名奇妙地魂歸天國，空出的位子立刻由亞歷山大再度出售——波吉亞既可以收受出售紅衣主教之位而獲得的大量費用，又可以不斷將死亡的紅衣主教的財富據為己有，可以說一石二鳥。籠罩在毒殺陰霾之下的羅馬城中，“每夜都發現四五個人被殺，其中有主教，高級教士等人，整個羅馬都戰戰兢兢，唯恐遭波吉亞公爵毒手。”
虎父無犬子，出生於1475年的切薩雷·波吉亞後來成為教皇國的實際統治者，有人將切薩雷·波吉亞比作“暴君”，因為他野心勃勃、極端冷酷和酷愛暗殺而獲得“毒藥公爵”之稱。1497年6月14日，切薩雷·波吉亞的兄弟甘迪亞公爵喬瓦尼·波吉亞的屍體在臺伯河畔被發現，死於謀殺，他的隨從一同遇難，現場被精心偽裝成搶劫的模樣，蹊蹺的是喬瓦尼錢包裡面的三十個杜卡特金幣卻分文不少。而就在喬瓦尼·波吉亞屍失蹤的前一晚，兄弟二人還一起參加了宴會，宴會結束時二人幾乎同時離開。有幾個羅馬貴族受到懷疑，但因為切薩雷·波吉亞是整個暗殺事件的最大獲益者，有傳聞指稱切薩雷·波吉亞正是謀害喬瓦尼·波吉亞的真凶。
瓦倫提諾公爵切薩雷·波吉亞
這場豆萁燃豆的傳言中，還有一種浪漫的說法——即整件事情是始於紅顏禍水：阿拉貢的珊莎公主。她既是小弟弟喬佛裡·波吉亞的妻子，也是是喬凡尼·波吉亞和切薩雷·波吉亞兩兄弟共同的情婦，由於忌妒和爭風吃醋，切薩雷·波吉亞起了殺心，導致了這個手足相殘的悲劇。伊莎貝拉女王也認為凶手是切薩雷·波吉亞，不過由於缺乏有力的證據以及目擊證人，暗殺事件至今仍是一個未解之謎。
當然，切薩雷·波吉亞老謀深算，如果他真的參與謀害喬瓦尼·波吉亞必然還有更深刻的原因。當時，亞歷山大六世最寵愛的兒子是身任教皇國軍事統帥的喬瓦尼·波吉亞，後者大權在握，似乎理所當然會繼承父親的衣缽。如此一來，喬凡尼·波吉亞自然是切薩雷·波吉亞野心的最大阻礙，為了爬上權力之巔，他不惜冷血地出去絆腳石也就可以理解了。無論切薩雷·波吉亞是否為刺殺事件的罪魁禍首，但在喬瓦尼·波吉亞死後，切薩雷·波吉亞的確被父親任命為教皇國的新一任軍事統帥，並四處征討，多有戰功，切薩雷算得上喬凡尼之死的最大受益者。
法國國王路易十二
1499年，法國再次入侵北意大利，沉重打擊了美第奇家族。教皇亞歷山大六世需要這場戰事，從而削弱北方桀驁不馴的諸侯，使北意大利的一部分成為兒子切薩雷·波吉亞的封土，並乘機擴大家族的勢力。因此，他要求兒子率領教皇國軍協助法蘭西征戰。切薩雷·波吉亞最終作為勝利者陪同法國國王路易十二共同凱旋進入米蘭城，為了褒獎他的戰功，法王還授予他瓦倫提諾公爵的頭銜，並同意了他與納瓦拉公主夏洛特的婚事。在路易十二入主米蘭後，教皇與之遙相呼應，順勢宣佈將北意大利兩個教區的副主教被革職。由於當地政界和宗教界早前已經聲名狼藉，民眾反而把切薩雷·波吉亞視為救民於水火的聖徒，簞食壺漿，熱烈歡迎。有了教皇和法王兩大靠山，切薩雷·波吉亞躊躇滿志，準備成就一番偉業，甚至連達芬奇也加入了他的軍隊，成為一名為波吉亞家族服務的軍事工程師。
切薩雷·波吉亞精心打造了當時意大利最為高效、發達的情報機構，利用麾下訓練有素的間諜及刺客，他常常能將政敵玩弄於鼓掌之間。在軍事生涯中，他善於組織諜報工作，通過各種渠道收集敵方信息，再通過間諜傳播虛假信息，迷惑敵人，擾亂敵方軍心，最後發起突襲，那些意大利的公爵們猝不及防，紛紛敗下陣來。除了軍事征服，切薩雷·波吉亞也擅長派出特使通過所謂的和談進行敲詐勒索，用軍事威懾和教皇的威儀作為後盾，攫取財富和土地，屢屢得手，在意大利如日中天，令人望而生畏。
通過跟法國結成聯盟，切薩雷·波吉亞獲得了法國的4000瑞士衛隊，軍事實力大增，他採用各個擊破的戰術，使意大利的一些公國構成了他新的領地，其中包括裡米尼、法恩扎、佩薩羅等地。在不斷擴張的過程中，切薩雷·波吉亞用很短的時間就將教皇國中的其他封建勢力驅逐出去，從1499年到1503年的短短四年時間，他使教皇國真正成為波吉亞家族的私產，令父親亞歷山大六世喜出望外。
15世紀末意大利半島的政治格局
文藝復興時期的意大利僅僅是一個地理名詞，它實質由許多大小不等的僭主國和城市共和國組成，著名的包括那不勒斯王國、羅馬教皇國以及富裕的商業共和國威尼斯、熱那亞、佛羅倫薩、米蘭等。當時各國之間的合縱連橫不斷，傭兵軍團也不時倒戈，地方政府有時壽命不過數週。適逢亂世，在“波吉亞的毒藥”幫助下，切薩雷領兵一直把領土推進到佛羅倫薩共和國邊境。惶恐不安的佛羅倫薩政府很清楚切薩雷的間諜組織的分量，不希望與教皇國兵戎相見，於是他們決定與切薩雷舉行談判，以阻止他將兵鋒染指該地。
與波吉亞家族談判的代表團中包括意大利著名的哲學家、歷史學家、政治家、外交官——馬基雅維利。自1498年起馬基維利便出任佛羅倫薩共和國第二國務廳的長官，兼任共和國執政委員會祕書，負責外交和國防，經常出使各國，拜見過眾多掌權的政治領袖，因而成為佛羅倫薩首席執政官的心腹。在神聖羅馬帝國皇帝和教宗陷入矛盾期間，他曾四處出使遊說，通過積極斡旋，成功避免了將祖國拖入戰爭泥潭。此次馬基雅維利在給自己政府的報告中這樣寫道：“公爵是個極其神祕的人，要是他的意圖沒有實現，他絕不輕易透漏口風。”
雖然是敵國的干將，但馬基雅維利對於切薩雷·波吉亞玩弄權術的手段十分佩服，在所著的《君主論》中給予他很高的評價：“如果一個人認為，為了確保他的新的王國領土安全免遭敵人侵害，有必要爭取朋友，依靠武力或者訛詐制勝，使人民對自己又愛戴又畏懼，使軍隊既服從又尊敬自己，把那些能夠或者勢必加害自己的人們消滅掉，採用新的辦法把舊制度加以革新，既有嚴峻一面又能使人感恩，寬宏大量且慷慨好施，摧毀不忠誠的軍隊，創建新的軍隊，同各國國王和君主們保持友好，使他們不得不殷勤地幫助自己，或者誠惶誠恐不敢得罪自己，那麼，他再找不到比公爵這個人的行動更合適的範例了。”馬基雅維利在書中還提到：具有政治家情操的英雄不必千篇一律遵循基督教的道德蒙誡，而實際上某些老套的道德格言壓抑君王的結果卻極可能直接導致其毀滅。一個君王因此必須明瞭如何不為善，並且順勢運用這種認知。——這分明是對波吉亞家族執政理念的褒獎。
（英國畫家約翰·柯里爾繪製的《切薩雷的毒酒》，畫面左側人物為切薩雷·波吉亞，中間為盧克雷齊亞，右側穿紅衣者為亞歷山大六世）
1502年，切薩雷·波吉亞瓦倫提諾公爵封地的軍隊指揮官發起兵變，這些傭兵的首領見利忘義，見風使舵，他們把遭受過“教皇之子”侵略的公國聯合起來，成立了一個反瓦倫提諾公爵聯盟。切薩雷·波吉亞見形勢危急，立即派出間諜散佈謠言，成功拆散了這個並不穩固的聯盟。隨後他又派間諜前去誘降，僱傭兵首領在與切薩雷·波吉亞和談時卻落入了鴻門宴陷阱中，全軍覆沒，就這樣，兵不刃血，瓦倫提諾公國的叛亂得以平定，切薩雷·波吉亞又恢復了以往的統治。
切薩雷·波吉亞的心狠手辣不光體現在除去敵人方面，還體現在對自己的間諜上。所謂鳥盡弓藏，他手下的間諜一旦失去利用價值，便往往是死路一條。拉米羅·洛爾卡曾是切薩雷·波吉亞的間諜頭目，曾經遵照他的指示在羅曼迦那執行了很多次暗殺任務，這些恐怖活動令當地民眾怨聲載道。1502年12月23日，馬基雅維利從克塞納向國內報告：拉米羅“昨天剛從彼查羅來，他還沒來得及下鞍，有人就按照公爵的命令，把他逮捕入獄。公爵為了取悅於該國居民，輕易地把他當作了犧牲品，因為該國居民極其盼著處死他。”12月26日佛羅倫薩大使補充道：“今天清晨在市區廣場發現了被剁成兩半的拉米羅的屍體，人們在圍觀。毫無疑問，公爵是想表明，他可以隨心所欲地毀掉任何一個人。”
切薩雷·波吉亞策劃的暗殺事件，多數是為排除異己的政治事件，餘下的則與妹妹盧克雷齊亞·波吉亞有關。據史料的描繪，盧克雷齊亞·波吉亞是一位有著濃密過膝的金髮、傾國傾城的女子，且頗有心計與才華。第一任丈夫喬瓦尼·斯福爾紮在與她離婚時，曾控訴盧克雷齊亞·波吉亞與父兄有染。當時民間對於波吉亞家族的亂倫醜聞信以為真，羅馬百姓給盧克雷齊亞·波吉亞起的綽號為“聖母”，稱她是教皇的女兒、情婦和兒媳，也是羅馬人的大眾情人。雖然關於她亂倫的指控並無實據，但不少年輕的梵蒂岡神職人員被暗殺都與這位“聖母”有著千絲萬縷的曖昧聯繫，其中有年輕的內侍官，甚至也有切薩雷·波吉亞的幾個親信。
影視作品中的切薩雷·波吉亞與盧克雷齊婭
1497年6月，盧克雷齊亞·波吉亞避入羅馬聖西斯托修道院，等待與第一任丈夫的離婚結果期間，據說同父親的一名信使佩洛託·卡爾德隆發生情愫，並懷孕生子，次年二月，佩洛託·卡爾德隆及盧克雷齊亞·波吉亞的侍女潘塔斯拉的屍體便在臺伯河中被發現，佩洛託·卡德隆遭遇謀殺的時間正是傳說中盧克蕾齊亞生產的前後。一般認為為了避免家醜外揚，他們遭遇了波吉亞家族的毒手。1498年3月，費雷拉塞大使報告盧克雷齊婭已經分娩。雖然這件事情被否認，但的確有一個波吉亞家的孩子出生，而當時盧克雷齊亞還是單身。於是就有人揣測孩子的父親是亞歷山大六世，或者切薩雷·波吉亞。
盧克雷齊亞·波吉亞
不過天網恢恢疏而不漏，靠投毒聞名天下的亞歷山大六世與切薩雷·波吉亞最後也亡於自己所發明的毒藥。巴斯托爾在其《教皇史》第四卷中寫道：1503年8月6日，當時在羅馬城正流行著瘟疫，教皇亞歷山大六世偕同他的大兒子切薩雷·波吉亞在一位紅衣主教的別墅中設宴，他們與別墅的主人開懷暢飲。然而十幾天後，教皇於8月18日正午12時突然倒在床上，不省人事，醫生極力搶救也無濟於事，傍晚時分教皇終於駕崩，其屍體異樣地迅速腐爛，呈現腫脹，以致家族成員懷疑他乃中毒而死。民間對於亞歷山大六世的死狀還有更為傳神的描述：教皇在床上來回翻騰，吞嚥困難，他的臉漲成了桑葚的顏色，周身的皮膚開始脫落，肚子上的脂肪化成了水，腸子湧了出來。亞歷山大六世掙扎了好幾個鐘頭才斷氣，。就在他烏黑的屍體開始癰潰時，舌頭突然腫大起來，並把嘴頂開了。威尼斯大使寫道：“那是人們見過的最醜陋、最怪異、最恐怖的屍體了，完全是非人的景象。”
亞歷山大六世死後，羅馬街頭流言四起，很多關於其死因的說法也相應而生。有人說教宗是誤飲了自己下毒的紅酒而被毒死，這杯紅酒本來在晚宴上是為另一人——紅衣主教德·科內託所準備的。撒怒多也持有類似觀點，但不同之處在於毒物是一盒糖果，而非紅酒，也有人稱下毒食物是蜜餞。
無論死因如何，父親的死已成為切薩雷·波吉亞命運的轉折點。雖然他健壯年輕的身體經受住了毒性或疫病的折磨，但教皇的突然死亡破壞了毒藥公爵的長遠計劃。面對風雨飄搖的家族偉業，在生死邊緣掙扎的切薩雷·波吉亞極力掙扎，卻漸漸被八方的政敵所壓倒。1503年10月18日，切薩雷所扶持的新教皇庇護三世在位僅僅27天即死於腿部潰瘍，期間庇護三世曾計劃逮捕切薩雷·波吉亞，但他從聖天使堡成功逃脫。隨後，切薩雷不得不被迫支持宿敵朱利安諾·德拉·羅韋雷（前教皇西克斯圖斯四世的侄子），朱利安諾許諾保持切薩雷·波吉亞的頭銜及榮譽。同年11月1日，尤利烏斯二世成為新任教皇。當切薩雷·波吉亞前往羅馬尼阿平息反叛時，卻在佩魯賈附近被吉安·保羅·巴廖尼扣押監禁，切薩雷·波吉亞不得不交出他在羅馬尼阿的所有城堡。
切薩雷被逐出梵蒂岡
切薩雷被放逐到西班牙佔領下的那不勒斯，當地的西班牙統治者岡佐洛·多·卡多瓦為他提供了安全通行權。1504年5月，切薩雷正在為將來東山再起謀劃時，他所信任的岡佐洛卻接受了西班牙國王斐迪南二世的命令，以擾亂意大利和平的罪名逮捕了他，將他祕密囚禁在梅迪納坎波的拉·莫塔城堡。兩年後，他再次從西班牙的監獄裡逃脫，後來與其妹夫納瓦拉國王聯盟，成為納瓦拉國王麾下的將領。不過波吉亞家族已經在走下坡路了。1507年，切薩雷在進攻勒林伯爵佔據的維安納城堡時，不幸陷入敵人圈套而陣亡，年僅31歲。
現代人仿製復原的“波吉亞毒戒指”
馬基雅維利在《君主論》中有這樣一段話：“當我回顧公爵的一切行動之後，我認為他不但沒有可以非難之處，更讓我覺得應當將公爵特意提出，讓那些由於幸運或者依靠他人的武力而取得統治權的一切人效法，因為他具有至大至剛的勇氣和崇高的目的，他只能採取這種行動，舍此別無他途，只是由於亞歷山大六世的短命和他本人患病，才使他的鴻圖終成畫餅。”
不過，馬基雅維利筆下的明君在意大利民間的口碑卻是另一番光景。波吉亞家族明目張膽地擴張，以及黨同伐異的行為，尤其是未達目的不擇手段的做派，激起了當時美第奇家族、斯福爾扎家族等豪強勢力的強烈敵意。加里斯都三世和亞歷山大六世為了家族利益，不惜出賣意大利人，引狼入室，破壞了當時意大利境內的政治生態平衡，使得整個家族樹敵過多，直至引起公憤。波吉亞家族的毒藥本應是一種祕密武器，但到了最後，卻成為路人皆知的公開醜聞，也就失去了它本該有的效力。直至今日，波吉亞家族還在各種小說、劇作、歌劇、漫畫、影片甚至電玩中反覆出現，並且依然是偷竊、強暴、賄賂、亂倫、戰亂、毒殺的代名詞——這固然有政敵不斷抹黑渲染的因素，但也不能不說是咎由自取。
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