單忠豔
撰寫 | 單忠豔（中國醫科大學附屬第一醫院內分泌與代謝病科 ）
責編 | 劉浩生
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2017年伊始，美國甲狀腺學會（ATA）頒佈了新的《妊娠和產後甲狀腺疾病診治指南》（以下簡稱“新指南”），該指南是2011版ATA指南的更新。基於最近幾年在妊娠甲狀腺疾病領域日益增多的證據，新指南在許多方面進行了大幅度的修改。新指南共引用文獻621篇，中國學者發表的文獻18篇，其中6篇源自筆者研究組，從而顯示了我國妊娠甲狀腺疾病基礎和臨床研究在國際指南制定中的作用。本文介紹中國研究在新指南幾個更新點中提供的證據。
證據一
妊娠早期診斷甲狀腺功能減退症，TSH不再採用2.5 mU/L作為切點值
促甲狀腺激素（TSH）是診斷甲狀腺功能減退症（甲減）的關鍵指標。2011年ATA指南基於8項共5500名妊娠婦女的研究，推薦妊娠早期TSH2.5 mU/L是診斷甲減的切點值。這個切點值得到了全世界很多指南的推薦。我國在沒有自己循證醫學證據的情況下，也將TSH2.5mU/L作為妊娠早期診斷甲減的指標之一。目前，2.5 mU/L作為妊娠早期診斷甲減的TSH切點值已經在內分泌、婦產科、婦幼保健領域廣為應用。但TSH2.5 mU/L作為切點值是否合理？自2011年ATA指南發佈以來，多項來自亞洲和荷蘭的有關妊娠婦女的研究證明，TSH參考範圍上限在妊娠早期僅輕度下降，均高於2.5 mU/L，這其中包括來自中國的2項研究。指南大段引用了中國的一項對4800例妊娠婦女的研究，該研究表明TSH參考範圍在妊娠7～12周下降，但參考範圍上限僅從5.31 mU/L下降至4.34 mU/L。因此，當前證據僅支持在妊娠前3個月的後期（7～12周），此期TSH參考範圍上限輕度下降，而在妊娠7周之前觀察不到此變化。上述中國證據來自筆者研究組的觀察結果。筆者研究組還發現，如果採用2.5 mU/L作為妊娠早期TSH切點值，亞臨床甲減的患病率高達27.8%，但是如果採用妊娠特異性TSH參考範圍，亞臨床甲減的患病率只有4%；如果將妊娠早期TSH≥2.5 mU/L的婦女隨訪觀察到妊娠中期和晚期，按照以往ATA診斷甲減的標準（TSH≥3.0 mU/L），只有30%和20%的妊娠婦女在妊娠中期和妊娠晚期仍然維持亞臨床甲減狀態，提示按照TSH≥2.5 mU/L的診斷標準，70%~80%的妊娠婦女被過度診斷為亞臨床甲減。上述研究為採用妊娠特異性TSH診斷標準提供了有力證據。所以，新指南不再推薦2.5 mU/L作為妊娠早期TSH上限的切點值，這是新指南最重要的更新。新指南首先推薦應該儘可能建立適應當地人群的妊娠期特異性血清TSH參考範圍。
對於甲減的診斷方法可以根據實施者的具體情況分層決定：（1）如果能夠建立本實驗室的TSH參考範圍，TSH水平超過妊娠期特異性參考範圍上限診斷為甲減；（2）如果不能建立本實驗室的TSH參考範圍，可採用類似人群且TSH檢測方法相似的妊娠特異性參考範圍；（3）若無法獲得本單位或可替代的妊娠特異性參考範圍，TSH可採用4.0 mU/L作為參考範圍上限。在大多數檢測方法中，該數值為非妊娠婦女正常範圍上限降低0.5 mU/L後獲得。新指南所作出的遞進式的推薦較原指南更客觀、更具可操作性。但是，在我國居民TSH水平普遍高於美國居民的背景下，我國妊娠早期TSH的上限切點值4.0 mU/L是否合適，需要更多的證據支持。
證據二
妊娠婦女碘營養應該處於適宜水平
碘是甲狀腺激素合成的原料，妊娠婦女碘的需求量為250 µg/d，高於普通人群的150 µg/d。這是因為：（1）妊娠期甲狀腺素結合球蛋白水平升高，與甲狀腺素（T4）結合形成結合型的T4增多，為了合成更多的T4，機體需要更多的碘；（2）胎兒在妊娠10周就有了攝取碘的能力，在妊娠20周後，胎兒合成甲狀腺激素需要碘；（3）妊娠期，特別是妊娠後半期，婦女腎臟對碘的排出量增加；（4）胎盤2型脫碘酶和3型脫碘酶活性增強，在其作用下，T4轉化為三碘甲狀腺逆-原氨酸和三碘甲狀腺原氨酸的能力增強。妊娠婦女嚴重的碘缺乏與流產、死胎、圍生期及嬰兒期的病死率高相關。碘缺乏，例如患有克汀病時會影響母體和胎兒合成甲狀腺激素，尤其是影響子代的認知功能。碘缺乏是世界上可預防的智力缺陷的主要原因。普遍食鹽加碘是防治碘缺乏病及改善母嬰碘營養狀況最經濟有效的方式。我國自1996年實施普遍食鹽加碘政策，經過調整食鹽加碘含量，目前居民平均碘營養已經達到了適宜狀態；但是，妊娠婦女的碘營養變化很大。新指南引用中國的2篇文章作為證據：在上海，普通人群為碘適宜，但是部分妊娠婦女仍存在碘缺乏；而在瀋陽，妊娠早期輕微碘過量會導致亞臨床甲減發病率增加。筆者課題組對瀋陽地區妊娠8周前7190名婦女的調查發現，在人群碘營養狀態充足地區，妊娠早期婦女最佳碘營養為尿碘濃度（UIC）150～249 g/L；碘超足量（UIC 250～499 g/L）和碘過量（UIC≥500 g/L）與亞臨床甲減分別升高1.72倍和2.17倍相關，而碘過量導致單純低甲狀腺素血癥發生風險升高2.85倍。筆者研究組的研究為保證妊娠期充足的碘營養提供了證據。
證據三
妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺功能正常單純TPOAb陽性，考慮L-T4治療
2011版指南建議妊娠期亞臨床甲減伴甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性的婦女，可以考慮接受左甲狀腺素（L-T4）治療，因為上述妊娠婦女發生流產等妊娠不良結局的風險增加。但是，由於對妊娠不良結局和後代智力影響的證據不足，不推薦TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女應用L-T4治療。新指南複習了新近發表的有關妊娠期亞臨床甲減和甲狀腺功能（甲功）正常單純TPOAb陽性對妊娠併發症和後代智力影響的研究，推薦妊娠婦女TSH≥2.5 mU/L時應該評估TPOAb，根據TSH水平和TPOAb是否陽性決定是否應用L-T4治療。下述情況的妊娠期亞臨床甲減婦女均可考慮L-T4治療：（1）TSH＞10.0 mU/L，不考慮TPOAb是否陽性；（2）TSH超過妊娠特異性參考範圍上限但小於10.0 mU/L，不考慮TPOAb是否陽性；（3）TSH > 2.5 mU/L且低於妊娠特異性參考值範圍上限，TPOAb陽性；（4）甲功正常，TPOAb陽性有流產史的妊娠婦女。本研究組的3項臨床和基礎研究被引用，為新指南更新的推薦提供了有力證據。
筆者課題組對3315例妊娠4～8周婦女流產發生的危險因素做了分層分析，結果發現，與TSH介於妊娠特異性參考範圍下限和2.5 mU/L之間的妊娠婦女相比，當TSH介於2.5 mU/L和妊娠特異性參考範圍上限之間時，流產發生風險升高62%；當TSH大於妊娠特異性參考範圍上限時，流產風險升高2.4倍。甲功正常、單純甲狀腺自身抗體（TPOAb/TgAb）陽性，流產風險升高了1.7倍；如果甲狀腺自身抗體陽性，再加上上述TSH升高的2種情況，則隨著TSH水平的升高，流產風險分別升高約4倍和9倍。以上說明隨著母體TSH水平升高，流產風險呈梯度增加，且TPOAb陽性可進一步增加其風險。
妊娠期亞臨床甲減、單純TPOAb陽性是否影響胎兒的智力和運動發育一直存有爭議。儘管兩個大型的臨床病例對照、前瞻性研究沒有證明對於妊娠期亞臨床甲減和低甲狀腺素血癥篩查和干預能夠帶來後代智力的獲益，但是，不難看出兩項研究有共同的不足之處即L-T4干預的時間晚於妊娠早期，錯過了胎兒大腦快速發育期。筆者課題組隨訪妊娠前半期篩查到的亞臨床甲減和單純低甲狀腺素血癥的婦女的胎兒，發現胎兒在14～30個月時的智力發育指數和運動發育指數減低；TPOAb陽性的妊娠婦女對胎兒智力有相似的影響。
筆者課題組在成功建立妊娠期亞臨床甲減孕鼠模型的基礎上，發現L-T4的干預時間窗在妊娠早期，錯過了這個時間，胎兒腦發育可能受到影響。
綜上，筆者課題組的研究提示母體TSH水平升高增加了流產的風險，TPOAb水平升高可明顯加重這種不良影響。但在TPOAb陰性妊娠婦女中，除非TSH水平上升至5～10 mU/L，否則類似的不良妊娠結局並不明顯 。然 而 ，鑑 於 L-T4治療可能有潛在的受益，風險小，所以新指南推薦TPOAb陰性，同時TSH介於妊娠特異參考範圍上限至10 mU/L，可予以L-T4起始治療。
妊娠期甲狀腺疾病因其患病率高、危害母嬰健康和胎兒智力發育，備受關注。中國研究證據被ATA新指南廣為採納，一方面彰顯了國內該領域的學術成果被國際同行所認可，另一方面也說明國內臨床實踐也可以遵循國外指南。我們也期待著國內有更多的研究成果發表並被國際指南所採用。
【摘自中華醫學信息導報2017年第9期】
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