急性缺血性腦卒中靜脈溶栓後你還在等待24h後才啟動抗栓治療嗎？

作者：薛萌 （黃河三門峽醫院）

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在臨床工作中我們給予符合靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中的患者靜脈溶栓治療後，若行MRA或者CTA檢查後發現有責任大血管可繼續給予其橋接血管內治療，但假如患者家屬拒絕或者醫院條件不具備，或者無大血管病變病情依然進展者，以往我們常常束手無策，一定等到溶栓24h後給予其抗血小板聚集治療。隨著更多的RCT研究結果出來，給了我們更多的選擇。下面一例病例或許給我們臨床醫生帶來一些思考。

病例簡介

患者，男，65歲，以“左側肢體無力3小時”為主訴入院。

現病史：患者3小時前無明顯原因突然出現左側肢體無力，左上肢可以抬舉但不能提物，左下肢行走拖曳，無頭暈、頭痛，無視物不清，無言語不清，無噁心、嘔吐，無心慌、胸悶，無四肢抽搐，無大小便障礙等症狀，上述症狀持續不緩解，來我院就診，急查頭顱CT排除顱內出血，並進行血常規、凝血功能、腎功能、血糖、電解質等常規檢查，以“急性腦梗死”為診斷收住院。

既往史：有高血壓病史5年，血壓最高180/110mmHg，長期口服“硝苯地平緩釋片 10mg bid”，未系統監測血壓情況，否認糖尿病、冠心病等病史；個人史、家族史均無特殊；一般體格檢查均正常。

神經系統檢查：神志清，記憶力、判斷力、定向力、計算力均正常，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3mm，直接、間接反射正常，伸舌居中，言語清晰，雙側額紋及鼻脣溝對稱，左側上下肢肌力為3級，左側巴氏徵為陽性。

診斷：急性腦梗死；高血壓病III級，很高危組。

處理：排除禁忌後立即給予其rt-PA靜脈溶栓，並同時進行頭顱MRI+MRA檢查尋找責任病灶及責任血管，發現右側側腦室旁急性梗死，右側大腦中動脈M1遠段重度狹窄，建議給予患者直接橋接血管內治療，患者家屬不能承擔介入費用，表示拒絕。溶栓結束後患者左側肢體無力症狀不但沒有改善，反而有所加重，不能抬起，肌力由3級轉為1級，我們只能冒險去嘗試另一種辦法去防止卒中進展，那就是提前給予抗血小板聚集治療。

圖1 頭顱MRI：右側側腦室旁急性腦梗死

圖2 右側大腦中動脈M1遠端重度狹窄

討論

2016全球疾病負擔研究結果顯示，卒中仍為中國疾病死因之首[1]。目前，靜脈注射阿替普酶溶栓是治療急性缺血性卒中明確有效的方法，對於發病4.5h內經評估符合溶栓指徵的急性缺血性卒中患者應儘早給予靜脈阿替普酶溶栓治療(Ⅰ級推薦，A或B級證據)[2]。但阿替普酶溶栓後血管再通率為30%～52%，部分再通率為50%～92%[3]。

按照指南要求，患者發病在6h內卒中前mRS為0分，右側MI重度狹窄，年齡≥18歲，NIHSS≥6分，ASPECTS評分≥6分，符合血管內治療條件，但患者家庭不能承擔血管內治療費用，只能放棄。看著患者靜脈溶栓病情加重，難道抗血小板藥物真的只能等到24h後再應用嗎？

權衡利弊後，徵得家屬同意，我們在溶栓後2h給予患者靜脈推注6ml/分替羅非班，隨後以4ml/h泵入。靜脈泵入替羅非班後3小時患者左側肢體肌力由1級轉為2級，5小時後轉為4級，持續泵入24h後，我們改為阿司匹林及氯吡格雷雙抗口服，患者症狀未在出現反覆，一週後患者肌力恢復為5級，康復出院。

那麼靜脈溶栓後24h內啟動抗血小板治療有哪些證據？哪些患者可以這樣應用呢？查閱文獻，我們發現靜脈溶栓後激活了機體的凝血機制，也會引起血小板聚集，該反應的溶栓後2h達到高峰，其次血管再通後，內皮細胞損傷及血栓脂質核心暴露進一步促進血小板聚集可導致再通的血管再閉塞和新鮮血栓形成，溶栓後續積極給予抗栓治療，是維持溶栓治療及預防血管再閉塞的有效措施。

部分研究者進行了探索。最早不支持早期抗血小板聚集治療的是Zinkstok等[4]報道的ARTIS的研究結果，該研究中，受試者均為發病4.5 h內接受rt-PA(0.9mg/kg) 靜脈溶栓，且隨機分為早期使用阿司匹林組(溶栓後1.5h靜脈滴注阿司匹林300mg)和對照組(溶栓後24h開始常規使用阿司匹林)。結果顯示，早期使用阿司匹林者，長期預後並無改善，且SICH的發生率增加。

分析其長期預後陰性結果可能原因包括：(1)入組患者未在病情嚴重程度、發病機制方面進行嚴格的篩選；(2)阿司匹林用量較大(300mg)，且為靜脈給藥；(3)用藥前未複查頭部CT，未除外已發生的SICH。這些因素均導致症狀性顱內出血併發症增高，掩蓋了rt-PA溶栓後早期應用阿司匹林所帶來的獲益。所以很多學者對其研究有所質疑。

而Amaro等[5]分析了172例缺血性卒中急性期溶栓患者，其中139例在24h內接受了抗血小板聚集治療，33例按常規在24h後接受相應治療，其結果顯示，3d時早期抗血小板聚集治療組的血管再通率更高，90d時早期抗血小板聚集治療組患者神經功能明顯好於常規治療者，且兩組SCIH比例差異無統計學意義。

此外，Li等[6]報道41例急性缺血性腦卒中患者接受rt-PA靜脈溶栓後，然後靜脈滴注替羅非班至少24小時。記錄其症狀性顱內出血、全身出血和死亡的發生率。結果顯示，與單純進行rt-PA靜脈溶栓的對照組相比，靜脈應用rt-PA後立即靜脈注射替羅非班似乎是安全，有效的。

臨床醫生在靜脈溶栓後不敢早期啟動抗血小板治療的最主要原因還是擔心梗死後出血轉化問題。有研究稱，年齡、卒中的嚴重性、入院高血糖、高血壓、充血性心力衰竭、腎功能障礙、糖尿病、缺血性心臟疾病、房顫、既往使用抗血小板藥物等均與出血轉化風險增加相關。預測腦梗死出血轉化的量表主要有HAT 量表、SITS-SICH量表、SPAN-100表、THRIVE量表與iScore量表等。這些量表都是上述一些危險因素的各種組合且仍處於研究階段，尚未得到國內外指南推薦。

此患者除了高血壓外沒有發現其他相關危險因素，所以我們進行了大膽的嘗試。但其具體安全性與有效性還需要多中心、前瞻性、隨即對照試驗去驗證。隨著大量研究的開展，中國急性缺血性卒中診治指南（2018版）對於靜脈溶栓後抗血小板藥物選用的時機有所更改，它提出：如果患者合併其他特殊情況（如合併疾病），在評估獲益大於風險可考慮rt-PA靜脈溶栓24h內使用抗血小板藥物，但仍舊是Ⅲ級推薦，C級證據。溶栓後個體化抗栓時機的選擇至關重要。

總之，對於靜脈溶栓後出血風險小，病情進行性加重的患者，我們可以考慮24h內啟動抗血小板聚集治療。溶栓前NIHSS評分較高、大面積梗死、CT顯示早期缺血性改變、血管再通延遲、心源性栓塞、多發微出血以及有上述危險因素的靜脈溶栓後出血高危患者，我們應權衡利弊，溶栓後選擇合適時機給予其血小板聚集治療。

參考文獻：

[1] GBD 2016 Causes of Death Collaborators. Global，regional，and national age-sex specific mortality for 264 causes of death，1980-2016：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]. Lancet，2017，390（10100）：1151-1210.

[2] SCHMÜLLING S,RUDOLF J,STROTMANNTACK T,et al. Acetylsalicylic acid pretreatment，concomitant heparin therapy and the risk of early intracranial hemorrhage following systemic thrombolysis for acute ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis，2003，16（3）：183-190.

[3] ZANGERLE A，KIECHL S，SPIEGEL M，et al.Recanalization after thrombolysis in stroke patients：predictors and prognostic implications[J]. Neurology，2007，68（1）：39-44.

[4] Zinkstok SM，Roos YB，ARTIS investigators．Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke: a randomised controlled trial［J］．Lancet，2012，380( 9843):731-737.

[5] Amaro S，Llull L，Urra X，et al． Ｒisks and benefits of early antithrombotic therapy after thrombolytic treatment in patients with acute stroke［J］． PLoS One，2013，8(8):e71132．

[6] Li W,Lin L,Zhang M,et al.Safety and Preliminary Efficacy of Early Tirofiban Treatment After Alteplase in Acute Ischemic Stroke Patients.［J］．Stroke 2016，47 (10): 2649-2651.