患者楊某，男，41歲，職業：個體，於2017年10月7日因「咳嗽伴呼吸困難10+天」第一次入院。患者於2017年9月28日患者因淋雨受涼後出現咳嗽，無咳痰，伴有活動後呼吸困難，伴有發熱（具體不詳），無胸痛，無咯血，患者遂於當地衛生院輸液（自述為頭孢類抗生素）治療，經治療後患者病情無好轉，呼吸困難進行性加重，於2017年10月7日來我院急診就診，急診科以「肺炎」收入我科住院治療。既往病史無特殊。
入院體格檢查
T：38.0℃；P：121次/分；R：24次/分；BP：106/73mmHg；氧飽和度77%。營養良好，急性病容，表情痛苦，神志清楚，輪椅送入，頸無抵抗，胸廓正常，雙肺呼吸音增粗，未聞及乾溼囉音。
輔助檢查
血氣分析提示：PH 7.40，PO2 51mmHg，PCO2 42mmHg，HCO3- 26.6mmol/l。輸血全套陰性 。血生化：BUN 8.83mmol/L ，餘無特殊血常規：WBC 11.22 10^9/L，N 73.3%，PCT ：0.10ng/ml。胸部CT示雙肺多葉段斑片、片狀密度模糊影，雙下肺為重，部分實變。（圖1）
【圖1】2017年10月7日胸部CT
入院診斷：重症肺炎；I型呼吸衰竭。
治療 ：予以美羅培南聯合莫西沙星抗感染，無創呼吸機輔助通氣，甲強龍40mg bid抗炎及祛痰等對症治療。
入院4d後（10月11日），患者呼吸困難進一步加重，氧飽和度下降至50%，口脣發紺，立即給予氣管插管，呼吸機輔助呼吸（PEEP 16cmH20 ，VT 400ml ，f 20次/分， Fio2 100%）氧飽和度 維持在 80%左右。血氣分析：PH 7.15，PO231mmHg， PCO2 61mmHg，HCO3- 21.2mmol/l。2小時後患者氧飽和度維持在 85%左右。血氣分析：PH 7.46，PO2 48mmHg， PCO2 43mmHg，HCO3- 30.6mmol/l，4小時後血氣分析：PH 7.42，PO2 64mmHg， PCO245mmHg，Lac 1.6mmol/l，HCO3- 29.2mmol/l 。血常規提示：WBC 10.23 x 10^9/L NE 0.89 血清PCT 0.23ng/L
繼續予以呼吸機輔助呼吸，同時調整抗感染治療方案為美羅培南聯合萬古黴素及伏立康唑抗感染，同時繼續予以甲強龍抗炎及烏司他汀治療。複查胸部CT示：雙肺多發磨玻璃影，斑片影，邊界不清，密度不均，雙側胸腔少量積液。（圖2）
【圖2】2017年10月13日胸部CT
入院後多次痰培養、痰塗片及血培養均無陽性發現，抗核抗體譜、血清ANCA均為陰性。
患者經過上述治療後，症狀無緩解，10月17日第三次行胸部CT提示雙肺瀰漫肺部片狀浸潤、實變影，病灶較前無吸收。（圖3）
【圖3】2017年10月17日胸部CT
這時候的診斷？需要如何進一步明確？
患者呼吸困難進行性加重，胸部CT影像學表現為疾病進展，呼吸衰竭加重，需要使用有創呼吸機輔助通氣。經過廣譜包括抗真菌治療在內的抗感染治療，病情仍在加重，病情表現為對初始治療無反應的社區獲得性肺炎，有待進一步探討患者的重症肺炎診斷是否成立，是否合併如急性間質性肺炎、具有自身免疫特徵的其他間質性肺炎等疾病。進一步完善相關檢查，此時患者的連續兩次痰培養結果提示：泛耐藥的肺炎克雷伯菌，藥敏顯示對替加環素敏感，故將抗生素換用替加環素，並隔日予以氣管鏡吸痰，患者呼吸困難逐步緩解，氧合好轉，呼吸呼吸機模式（SIMV，PEEP12cmH20 ，VT 420ml ，f 20次/分， FiO2 40%）氧飽和度能維持在 95～98%。10月23日複查胸部CT示雙肺瀰漫片狀浸潤、實變影，部分邊界不清。病灶較前似有增多。（圖4）
【圖4】2017年10月23日胸部CT
繼續上述治療，患者於11月3日逐漸試停呼吸機，行脫機實驗，於11月6日拔除氣管導管，給予無創序貫治療。11月9日複查胸部CT提示雙肺斑片及密度增高影，肺部間質增生（圖5）。於11月10日由ICU轉入普通病房繼續治療。
【圖5】2017年11月9日胸部CT
在普通病房住院期間出現急性肝功能衰竭（考慮不排除藥物性肝損傷。因中毒症狀減輕，故感染中毒性肝損害依據不足。免疫性肝損害多為膽管性，依據不足），四肢肌無力，病理徵陰性，腦脊液檢查正常（ICU獲得性虛弱？危重症肌病），全身皮疹（無皮肌炎典型皮疹），建議肌肉活檢，患者拒絕，後經治療症狀逐漸緩解。再次性抗核抗體、ANA譜、血清ANCA等檢查均為陰性，與12月5日複查胸部CT仍有肺間質增生（圖6）。風溼科會診不考慮CTD-ILD，於12月18日好轉出院。
【圖6】2017年12月5日胸部CT
此後患者在呼吸與危重症醫學科門診隨訪，2018年1月胸部CT提示間質增生，但患者呼吸困難加重，囑其長期門診隨訪。
患者於2018年6月3日因呼吸困難再次入院，同時伴有咳嗽，咳黃膿痰，全身肌肉乏力、疼痛，入院查體：T 36.5℃；P：109次/分；R：24次/分；BP：110/78mmHg；氧飽和度89%。消瘦，急性病容，表情痛苦，神志清楚，輪椅送入，頸無抵抗，胸廓正常，雙肺呼吸音增粗，雙肺可聞及散在溼囉音，血常規示：WBC 11.2 x 10^9/L NE 0.78 血氣分析示：PH 7.46，PO2 56mmHg， PCO243mmHg，胸部CT示：雙肺網狀影、磨玻璃影及條索影（圖7）。
【圖7】2018年6月3日胸部CT
予以抗感染等治療，進一步查ANA1：100，ENA譜 抗JO-1抗體（+++），CK升高，診斷為：抗合成酶綜合徵，繼發性肺間質纖維化、Ⅰ型呼吸衰竭。予以甲強龍0.5 衝擊治療3天后，改為口服潑尼鬆維持治療，同時予以環磷酰胺0.6 每月一次治療，患者症狀好轉，出院，此後長期我科隨訪，每月到我科行環磷酰胺治療1次，長期口服潑尼鬆維持治療（根據患者情況，逐步減量），患者自行服用尼達尼布150mg bid 抗纖維化治療，患者呼吸困難緩解，2018年11月15日複查胸部CT肺部病灶無進展（圖8），建議患者停止服用尼達尼布，仍然口服潑尼鬆10mg維持治療。
【圖8】2018年11月15日胸部CT
患者於2019年1月11日因為「反覆咳嗽咳痰、呼吸困難1+年，復發加重1天」入院，入院查體：T 38.8℃；P：117次/分；R：27次/分；BP：150/102mmHg；氧飽和度89%。消瘦，急性病容，表情痛苦，神志清楚，輪椅送入，頸無抵抗，胸廓正常，雙肺呼吸音增粗，雙肺可聞及散在溼囉音。血常規示：WBC 7.3 x 10^9/L，NE 0.82，PCT 0.162pg/ml，血氣分析示：PH 7.37，PO261mmHg，PCO2 44mmHg，抗JO-1抗體（+），肌酶正常。
胸部CT示：雙肺肺氣腫伴多發肺大泡形成，雙肺紋理明顯增多，雙肺野散在條索影，斑片影就磨玻璃影，雙肺外帶局部細網格改變，考慮慢性感染伴間質性纖維化改變。（圖9）
【圖9】2019年1月12日胸部CT
予以美羅培南抗感染，繼續予以潑尼鬆7.5mg 維持治療，患者體溫正常，呼吸困難緩解，予以出院。繼續予以潑尼鬆維持治療，長期家庭氧療。
門診隨診：
2019年6月27日患者再次到門診複診，目前呼吸困難緩解，有全身乏力，下肢肌肉疼痛，行血氣分析示：PH 7.37，PO2 59mmHg，PCO2 43mmHg，抗JO-1抗體（+），肌酶再次升高，肺功能提示重度混合性通氣功能障礙。複查胸部CT示：雙肺慢性感染伴間質纖維化改變（圖10）。根據患者情況，將潑尼鬆加量為20mg qd，同時聯用硫唑嘌呤，囑患者每週門診隨訪，監測肌酶及血氣、肺功能變化。
【圖10】2019年6月27日胸部CT
抗合成酶綜合徵（anti-synthetase syndome， ASS）是一種罕見的、以存在抗氨酰基-tRNA 合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase，ARS）自身抗體為特徵的自身免疫性疾病，約佔皮肌炎（dermatomyositis，DM）或多發性肌炎（polymyositis，PM）的 1/3。現已鑑定出 8 種ASS 的抗ARS 抗體，其中抗 Jo-1 抗體最常見（最高達85%），其他抗體分別為 PL-12、PL-7、EJ、OJ、KS、Ha 和 Zo。本病一般女性患者多於男性，好發於成人。
ASS 可出現肌炎、間質性肺疾病、關節炎、技工手、雷諾現象、發熱，其臨床表現多樣，容易造成誤診。其中，間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）最常見，發生率高達80％，ILD包括非特異性間質性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）、機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、普通性間質性肺炎和急性間質性肺炎，NSIP 是最常見的ILD 類型。並且合併ILD的ASS併發肺動脈高壓的風險高，肺動脈高壓與ASS患者較低的生存率顯著相關，因此應常規對於這類患者進行超聲心動圖檢查。ILD 是患者發病率和死亡率的主要決定因素，對於特發性ILD 或（和）原因未明的急性呼吸窘迫徵患者，應考慮 ASS 的可能性。ILD、肌炎和關節炎是ASS 典型臨床三聯徵。在抗Jo-1 抗體陽性ASS 患者中，疾病早期臨床三聯徵出現概率很低，以一個或兩個典型三聯徵中的症狀出現多見。相較於其他抗ARS 抗體陽性（抗PL7 和抗PL12）的患者，抗Jo-1 抗體陽性的患者有更高和更嚴重的肌肉受累，且在病程中具有長期和短期復發的高風險性，嚴重影響患者的生活質量。
本例患者以急性呼吸困難起病，此後漸漸出現肌肉疼痛，抗Jo-1 抗體陽性及CK升高，早期疾病特徵表現隱匿，對於該類患者，應嚴密監測CK變化，出現肌肉疼痛時，積極完善肌肉活檢。ASS也可以技工手、雷諾現象或發熱的症狀單獨出現或首發，因此對於不明原因的患者可考慮 ASS 的可能性。
對於本病治療的研究有限，缺乏大量的臨床隨機對照試驗。雖然糖皮質激素一直是ASS 一線治療藥物，但是單獨運用糖皮質激素治療時，在逐漸減量過程中，肺部疾病易復發。該患者發病早期即採用單一療法，短期內疾病復發；而聯合應用免疫抑制劑環磷酰胺治療後，肺部影像學明顯吸收。本例患者在自行短期服用抗肺纖維化藥物尼達尼布，在隨訪過程中，病情有緩解，但尼達尼布在治療ASS導致的ILD是否有效，目前仍缺乏相關研究。
臨床上ASS常以ILD首發，容易造成漏診、誤診。因此，應細緻體檢，注意詢問是否有關節腫痛、 肌無力、技工手、雷諾現象等結締組織病的表現， 早期完善肌酶譜、肌電圖檢查，完善ANA等檢測，及時診斷，早期治療，改善預後，降低死亡率。
參考文獻：略
