Cell | 背靠背證實Nrf2能夠通過抑制Bach1的降解導致肺癌的轉移

撰文 | 初心

責編 | 兮

2019年6月27日，來自紐約大學醫學院的Thales Papagiannakopoulos和Michele Pagano團隊在Cell雜誌上發表了題為：Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1的文章。他們的研究結果表明Nrf2能夠通過抑制Bach1的降解導致肺癌的轉移。

在所有的癌症中，肺癌是發病率和死亡率最高惡性腫瘤【1】。因此對肺癌相關機制的研究具有重要的理論和臨床意義。在肺癌轉移過程中，癌細胞代謝增強，而代謝增強的同時也導致了活性氧產生增加。為了維持細胞氧化穩態，約30%的非小細胞肺癌（NSCLC）中抗氧化基因轉錄增加。

抗氧化基因的轉錄增加，一方面是通過獲取更穩定的Nrf2突變體（Nrf2是細胞抗氧化程序的主要轉錄調控因子），另一方面是通過失活負調控因子【2】。Keap1是一種依賴於Cul3的泛素連接酶（CRL3），在生理條件下，它起著降解Nrf2的功能【3】。在氧化壓力條件下，Keap1-Nrf2的結合受到抑制，Nrf2因此得以穩定。

眾所周知，轉移是癌症患者死亡的主要原因之一。肺腺癌（LUAD）是NSCLC的一個亞型，具有高度轉移性，約22%的患者在診斷時表現為局部淋巴結轉移，57%的患者表現為遠端轉移。Keap1的突變和LUAD晚期轉移和不良預後相關，表明Keap1的缺失可能在轉移相關的級聯反應中扮演重要角色【4-6】。

研究人員在KP（Kras^LSL-G12D/+; p53^flox/flox）小鼠中敲低Keap1（KPK）發現實驗結果與臨床數據一致，Keap1敲低可導致細胞侵襲、轉移增強，同時激活Bach1（BTB domain and CNC Homology 1）和血紅素氧合酶-1（Ho1）的轉錄。

轉錄調控因子Bach1是細胞內的血紅素分子傳感器，能夠跟隨著血紅素水平的波動來調控基因轉錄。血紅素通過和許多不活躍的Apo-蛋白相互轉移產生功能性的血紅蛋白，在各種生物化學反應中發揮作用【7】。大多數的氧化應激都會引起血紅素從血紅蛋白中釋放，導致更多的氧化應激，因為遊離的血紅素催化大量自由基產生，細胞通過多種機制避免遊離血紅素的促氧化作用，尤其是通過快速誘導Ho1分解遊離血紅素【8】。

Bach1，Nrf2和Mafs轉錄因子，共同調控Ho1和其它抗氧化基因的表達【9,10】。Bach1與Mafs形成異二聚體，從而抑制Mafs的識別因子結合。在氧化壓力下，Nrf2因為Keap1的失活而得以積累，而遊離血紅素的升高促進Bach1依賴於蛋白酶體降解【11】。Nrf2可與Mafs形成異二聚體，誘導包括Ho1在內的抗氧化靶基因的轉錄激活【12】。值得注意的是，除了在Maf-Nrf2通路中發揮作用外，Bach1還通過激活關鍵轉移基因的轉錄促進腫瘤侵襲和轉移【13-15】。結果證實，Keap1缺失之後，是通過誘導Nrf2依賴的Ho1的表達來促進Bach1的積累（圖1）。

圖1. Keap1的缺失通過誘導Nrf2依賴的Ho1表達來促進Bach1的積累

那麼Bach1的降解具體是由哪一個分子介導的呢？作者通過Co-IP實驗證實是Fbxo22和Bach1直接相互作用。Fbxo22是CRL1泛素連接酶複合物的一個底物受體。作者證實了它是參與血紅素水平導致的Bach1清除的具體分子。作者進一步驗證了Fbxo22缺失，會導致Bach1的轉錄程序並促進細胞遷移。而過表達Fbxo22或抑制Ho1則會阻止Bach1驅動的肺癌轉移（圖2）。

圖2.過表達Fbxo22或抑制Ho1阻止Bach1驅動的肺癌轉移

該篇文章表明，靶向血紅素途徑的藥物，對Keap1-Nrf2途徑發生改變的LUAD患者，尤其是對那些需要阻止腫瘤轉移的患者來說，可能預示著一種新的治療藥物的出現。因此，Keap1突變型LUAD腫瘤中的這種機制的發現，可能為抑制腫瘤轉移提供了新的治療方案。

同期Cell上發表了瑞典哥德堡大學的Volkan I. Sayin和瑞典卡羅林斯卡醫學院的Martin O. Bergo團隊相似的研究成果。

他們的研究發現長期補充抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸和維生素E將會促進kras驅動的肺癌轉移。抗氧化劑通過降低遊離血紅素水平並穩定轉錄因子Bach1來促進肺癌轉移。而Bach1則通過激活Hexokinase 2和GAPDH的轉錄，增加葡萄糖攝取、糖酵解速率和乳酸分泌，從而促進小鼠和人肺癌細胞依賴於糖酵解的轉移。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005

製版人：珂

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