赤壁之戰後，曹操主要發起了三次大的軍事行動，西征破馬超韓遂、南征孫權、討伐漢中張魯。曹操先是在建安十六年（公元211年）用離間之計打敗馬超韓遂聯軍，佔領關中地區，隨後兩三年間又逐步平定隴西。曹操此時基本統一了中國北方地區。
建安十六年至十九年（公元211-214年），劉備從荊州出兵進攻劉璋，佔有益州，兵敗的馬超也在214年投奔了劉備，但不受重用。
曹操
在劉備進取益州的三年間，曹操戰略決策上出現了重大失誤，建安十八年（公元213年）率大軍在江淮間親征孫權，戰局膠著不下，無奈下令撤軍。如果曹操對劉備勢力保持壓力，或者直接對漢中和益州提前進兵，有很大機會在益州建立立足點。
建安二十年（公元215年）三月，曹操終於騰出手來，率兵討伐佔據漢中地區的張魯，僅用幾個月時間，打敗了張魯的主力，張魯本人逃到了巴中。劉備派黃權率兵去迎接張魯，還沒有趕到，張魯已經投降了曹操。
漢中地區是秦嶺與大巴山脈之間的一個小盆地，歷來是益州的咽喉和門戶，拿下了漢中，就可以直接對蜀地下手了。曹操佔領漢中後，劉備勢力十分恐慌，當時劉備在益州的統治還不夠穩固，民心未定，“蜀中一日數十驚”，不停地殺人也不能平定局勢。加上當時孫權正率軍威脅劉備要分割荊州，劉備主力在荊州與孫權對峙。如果曹操乘勝前進，揮軍入蜀，乘勢蕩平益州，劉備恐怕會進不得益州，又退不回荊州，處於兩難境地。
劉備
曹操的兩位高級幕僚——劉曄和司馬懿，都向曹操建議不要錯失良機，繼續進軍蜀地。曹操卻說，人不能不知足，既然得了漢中，就暫時不要奢望蜀地了，決定撤軍。事實上，曹操此時的關注重點已經從對外征伐，轉向內部正式奪取中央政治權利。他的精力集中在迫使漢獻帝同意其封公建國，以及由此引發的內部政治鬥爭上。
劉備聽說曹操佔領漢中，立即和孫權講和，兩家以湘水為界平分了荊州。在法正的建議下，建安二十二年（公元217年），劉備派張飛、馬超進駐下辯，第二年，他親自進軍，開始奪取漢中的軍事行動。
曹魏在漢中是能守則守，不能守也無礙大局；劉備卻是不能得漢中則蜀地不得守，關係到生死存亡。雙方對這場戰爭的態度截然不同。劉備率主力出征，並讓諸葛亮發兵增援。建安二十四年（公元219年），曹軍主帥夏侯淵在定軍山兵敗身死，曹操本人只得親臨漢中前線，卻已經無法挽回敗局，只得把漢中百姓全數遷走，撤回長安。漢中歸屬劉備後，曹魏把防線放在秦嶺一線，在陳倉等地駐紮重兵，重點防禦秦嶺中的交通要道。
諸葛亮從漢中出發北伐
後來諸葛亮多次北伐，也是從漢中出兵，但只是佔領了武都、陰平等秦嶺以南地區，始終未能越過魏軍主要防線。
曹操在漢中得而復失，本人已經進入暮年，在餘生中永遠失去了謀取蜀地的可能性，一統天下的理想徹底破滅。也許是赤壁之戰對曹操的打擊太大，他已經沒有了最初的理想，而是著眼於自己和子孫的權位吧。