腫瘤免疫治療藥物不良反應如何處理？
隨著免疫檢查點阻滯治療在腫瘤治療領域取得的成功，伴隨而來的是許多不同以往癌症治療的副作用，如何處理副作用，尤其是嚴重威脅生命的副作用，成為臨床實踐中一個急需解決的問題。
抗CTLA-4和抗PD-1免疫檢查點抑制劑（ICB）單抗正在成為腫瘤治療重要組成， ICBs治療產生的免疫相關副反應（irAEs）也逐漸引起臨床重視，該毒性特徵不同於傳統藥物，10%患者可出現嚴重免疫異常毒性。法國Champiat教授在Annals of Oncology雜誌上發佈了古斯塔夫-魯西腫瘤中心的ICB治療指南，具體如下。
預防 1. 瞭解免疫毒性
抗CTLA4和抗PD1/PD-L1治療副反應幾乎可以累及所有組織器官，包括腸炎、胃炎、胰腺炎和乳糜瀉；肺炎、胸水和結節病；皮膚斑狀丘疹、白癜風、銀屑病和中毒性表皮壞死鬆解綜合徵；甲狀腺功能異常、垂體炎、腎上腺功能不全和糖尿病。主要應關注結腸炎或肺炎。
此外還可引起外周神經病、無菌性腦膜炎、Guillain–Barré綜合徵、腦病、脊髓炎和肌無力；肝炎；肉芽腫性間質性腎炎和狼瘡樣腎小球腎炎；溶血性貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和全血細胞減少；關節炎和肌病；心包炎和心肌病；葡萄膜炎、結膜炎、瞼炎、視網膜炎、脈絡膜炎和眶周肌炎。
2. 明確免疫異常的風險因素
ICB治療前，必需明確能夠引起irAEs的風險因素。
免疫系統疾病個人和家族史：詢問患者個人和家族中自身免疫性疾病的家族史以及受影響的組織器官；既往免疫治療中是否發生過免疫異常毒性，後續治療中要格外關注，甚至可能無法繼續治療。還要注意有無藥物外導致免疫異常的原因，如腫瘤浸潤、機會性病原體感染、合併用藥以及職業毒物暴露史。
腫瘤浸潤：ICBs引起的免疫浸潤增加腫瘤周圍炎症，產生毒性反應，毒性類型與腫瘤位置有關。如果患者存在肺淋巴管炎或癌性腦脊髓膜炎，治療有效時卻可出現有症狀的呼吸困難或頭痛，這種治療有效、病情卻出現惡化的現象稱作局部免疫重建炎症綜合徵，應與腫瘤進展鑑別。
機會性病原體：慢性感染通過免疫檢查點如PD-1的表達誘導T細胞耗竭，ICB治療可重新活化抗病原體免疫反應，因此出現間質性肺浸潤可能是肺孢子蟲肺炎、急性腹瀉可能是急性結腸炎、肉芽腫可能是結核感染、肝酶升高可能是慢性病毒性肝炎。
合併用藥和職業暴露史：一些藥物與自身免疫疾病有關，如抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗菌素、抗驚厥藥和精神類藥物，ICBs可能會使其加重，故應特別關注合併用藥。某些職業暴露也與自身免疫疾病相關，如化學產品或礦物粉塵。上述因素不應影響ICB治療啟動，但應記錄在案。
3. 患者與醫師應知道ICB毒性的風險
患者與醫師應知道ICB毒性與傳統腫瘤治療的毒性不一樣，出現新症狀或症狀加重應立即報告，還應知道免疫治療毒副反應可以隨時發生，甚至是治療結束後。早期發現治療免疫異常副作用能降低irAEs的嚴重性和持續時間。
患者要充分了解需儘早診治的症狀和體徵：腹瀉、便中帶血或有粘液、嚴重腹痛；疲勞、體重下降、噁心、嘔吐、口渴或食慾增加、多尿；明顯的皮疹、嚴重搔癢；呼吸困難、咳嗽；頭痛、思維混亂、肌力減弱、反應遲鈍；關節疼痛或腫脹、肌痛、難以解釋的發熱、出血綜合症和視力明顯下降。
推薦患者使用“免疫治療卡”，記錄相關信息，幫助患者能夠得到快速及時的治療。任何新出現的症狀或已有症狀的惡化都應密切監視，與基線體檢、實驗室和影像學檢查比較，排除免疫異常原因，以免繼續免疫治療加重症狀。
根據不良事件的嚴重程度，決定免疫治療是暫停還是使用激素，危脅生命的或復發的嚴重副反應需永久停用治療；如果需延長激素治療，患者應接受抗生素預防機會性感染；激素停用時應逐漸減量，至少要持續1個月，快速減量可導致副反應復發或加重，激素減量應根據不同的副反應類型確定；推薦監視隨訪至少在停止治療後持續1年。
4. 特殊的患者情況
老年：不推薦劑量調整。
ml/min）和輕度肝功不全（總膽紅素
＜1.5 ULN）時不推薦劑量調整。
懷孕和哺乳：懷孕期間不應使用ICBs，具有生育功能的女性應使用有效的避孕措施，並持續至治療結束後6個月。
自身免疫病患者：患自身免疫疾病可能會因ICBs治療致疾病加重。但白癜風和內分泌缺陷時，疾病經替代治療得到控制時，可以使用ICBs。免疫治療期間患者應接受免疫專科醫師的監視隨訪。
慢性感染患者：抗CTLA4或抗PD1治療HBV或HCV患者肝細胞癌時似乎安全性很好，但暫時的肝酶升高發生更頻繁。
5. 藥物相互作用
目前認為激素可能會產生干擾，推薦避免在基線水平使用，但全身激素或其它免疫抑制劑可用於治療免疫異常毒性。需特別評估患者接受可致自身免疫性疾病藥物治療時，是否免疫異常副反應發生的更頻繁，如抗組胺藥、NSAIDs、抗生素、抗瘧藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、他汀類藥物、抗驚厥藥或精神類藥物。
評估
1. 免疫治療前
癌症患者常常會因既往治療而留有毒性後遺症狀，應進行基線體檢、實驗室和圖像檢查，以便治療中出現異常表現時對比。表1為免疫治療基線檢查列表。
表1免疫治療基線檢查列表
2. 免疫治療期間
治療期間出現新症狀或以往症狀加重時要進一步評估，並與基線指標比較。TSH和晨尿蛋白每2個月評估一次，除常規腫瘤評估外，缺乏毒性症狀時只需影像學常規評估即可。
3. 免疫治療結束後
治療結束第一年每3個月評估一次，以後每6個月評估一次。應關注任何可能與免疫異常毒性相關的症狀發生或加重，無症狀時不推薦常規影像學檢查。
4. 藥物過量
伊匹利姆瑪、納武單抗和派姆單抗的 I 期臨床研究顯示，未達到最大可耐受劑量。如果發生藥物過量，必需密切監控免疫異常毒性的症狀和體徵。
檢查
ICB治療中出現不良反應，應考慮如下三種情況：疾病進展、意外事件或治療相關免疫異常毒性。irAEs表現多樣且多數發生率較低，可能導致誤診及治療不充分，發生不良後果；但也不要過度關注irAEs，忽視偶然事件。實際上最頻繁發生的不良反應多與疾病進展相關，任何新症狀出現既要注意腫瘤有無進展，也要考慮免疫異常毒性。
免疫異常毒性可在任何時間發生，納武單抗大部分免疫異常毒性發生在治療最初4個月內。irAE可能引起生化指標緩慢變化，因此要對多個時間點指標進行研究。
治療
1. 免疫相關副反應治療的關鍵
出現irAE時如下關鍵點要掌握：密切監視隨訪、住院/院外觀察治療、治療症狀、免疫治療暫停或永久終止、激素治療等相關措施、其它免疫抑制藥物、告知患者如何自我評估。irAEs標準治療如表2。
表2irAEs的標準治療
2. 激素治療
激素或其它免疫抑制治療前，應排除感染可能；長期使用免疫抑制藥，應予抗生素預防機會性感染；終止激素治療時應逐漸減量；充足激素治療下 irAEs症狀加重或改善不明顯，應與專科專家商討其它免疫抑制治療；毒性嚴重需要另一種免疫抑制藥物，患者應接受結核評估。
3. 重新開始還是終止免疫治療？
ICBs劑量、持續時間和有效性沒有明確相關性，腫瘤治療反應多可持續，甚至終止治療時仍持續存在。當懷疑免疫異常毒性時，應延遲免疫治療，評估症狀是否進展，不要擔心影響療效。如果免疫異常毒性得到證實，根據irAE的嚴重性決定是暫時還是永久停藥。
4. 免疫治療永久停用
除個別例外，如下情況應永久停用免疫治療：危脅生命（4級）、嚴重（3級）復發的、中度（2級）但正確治療下3個月內不緩解。內分泌病可給予激素替代治療，即便是4級也不需停用免疫治療。
5. 暫時停用
暫停免疫治療後，只有如下情況才考慮重新開始免疫治療：副作用≤1級且穩定
或是返回基線且強的鬆劑量≤10 mg/天，未使用其它免疫抑制藥物。不推薦已批准的3種ICBs減量使用。
6. 轉診專科治療的時機
免疫異常毒性的治療經驗較少，一旦診療出現困難時，就應尋求專科專家小組幫助。除無症狀的甲狀腺功能減低或1-2級皮疹外，多數毒性的監控隨訪需要專科專家的協助。
監視隨訪
1. 免疫異常毒性的緩解動力學
多數免疫異常毒性，即便是嚴重毒性，也會因暫時或永久停用免疫治療、接受免疫抑制治療而緩解，irAE緩解的時間變化很大，內分泌功能低下後遺症很常見，需長期替代治療。
2. 免疫抑制治療對反應率的影響
由於免疫抑制作用，糖皮質激素可能會降低免疫治療有效性，前瞻性研究尚未得出明確結論（有最新研究顯示似乎糖皮質激素對免疫治療療效影響有限）。
3. 免疫抑制藥物的併發症
難治或嚴重的免疫異常毒性經常需要延長激素治療時間，有時還要加用其它免疫抑制劑，發生嚴重機會性感染的風險增加。推薦激素≥1mg/kg時使用抗生素預防，複方磺胺甲惡唑400 mg/天，激素＜10 mg/天時停用。如果毒性嚴重需要其它免疫抑制藥物時，行結核檢查，陽性應給予抗結核預防治療。
總結
雖然免疫治療正在快速發展，但治療ICB免疫異常毒性的經驗僅限於臨床研究。對於經常發生的輕度毒性如甲狀腺功能異常或皮疹在不久的將來即可實現標準化，但是其它毒性則需要專科專家小組協助來治療這些新型的毒副反應。
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