里程碑：精準醫療正式步入「異病同治」時代！全球首個「廣譜」抗癌藥獲FDA批准｜奇點猛科技

免疫治療再次創造歷史！

「這對癌症患者群體是重要的第一次！之前FDA一直基於癌症在體內的起源部位來批准抗癌治療，例如肺癌、乳腺癌。但是，今天我們批准了一種基於腫瘤生物標誌物，而不考慮腫瘤來源的藥物！」FDA藥物評估與研究中心血液學與腫瘤學產品辦公室執行主任兼FDA腫瘤卓越中心負責人Richard Pazdur對外宣佈。

美國時間2017年5月23日，美國FDA加速批准了Merck的PD-1抑制劑Keytruda (pembrolizumab)用於治療攜帶微衛星不穩定性高（Microsatellite instability-high , MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient ，dMMR）分子特徵，且不可切除或轉移性實體瘤的成人和兒童癌症患者。

這個具有里程碑式意義的事件意味著，不管是什麼難治癌症，只要是MSI-H/dMMR陽性，都可以使用Keytruda治療。即，「同病異治」和「異病同治」的精準醫療理念正在一步步實現。

錯配修復（MMR）是維持細胞染色體穩定的重要機制，如果MMR相關基因發生突變，DNA在複製過程中發生的錯誤（MSI-H）就沒有辦法及時修復，這也是癌症發生的原因之一。至於dMMR/MSI-H的檢測，很早就有成熟的技術，不需要動用NGS，dMMR用免疫組化的方法，MSI-H用普通PCR的方法即可檢測。

但是研究人員並沒有將dMMR與抗癌神藥的療效聯繫起來。直到2015年，才由約翰霍普金斯醫學院癌症學家Luis Alberto Diaz, Jr.和Dung T. Le領銜的團隊，在dMMR於PD-1抗體之間建立了聯繫。

Diaz教授團隊發現，在幾個臨床研究中，腸癌患者對PD-1抗體的響應率極低，在33名患者中，只有1人對PD-1抗體有反應(1，7)。他們很困惑，但是他們很快從一個數據上找到了靈感。他們發現dMMR在腸癌患者中的比例也是非常低，那麼這個患者是不是出現了dMMR呢？畢竟有研究發現，dMMR或者MSI-H患者的腫瘤裡淋巴細胞浸潤的情況比較顯著。

2013年，Evan J. Lipson等用PD-1抗體Opdivo開展的一個研究讓他們意識到，他們可能猜對了(5)。緊接著，他們做了一個大膽地假設：PD-1抗體對攜帶dMMR的癌症患者更有效。

於是他們使用PD-1抗體Keytruda開展了一個臨床研究，結果表明在結直腸癌患者中，62%的dMMR腫瘤患者響應Keytruda的治療，而那些MMR沒有缺陷的患者對Keytruda不響應，其他種類的dMMR癌症患者對Keytruda的響應率也在60%左右。這一重要臨床發現刊登在2015年的《新英格蘭醫學期刊》上(4)，在醫學界引起了極大轟動。這個研究表明，dMMR可以作為PD-1抗體療效預測指標。

上圖列出了dMMR/MSI-H在各種腫瘤中的分佈情況(2)

「這個研究在免疫治療和癌症基因組學之間架起了橋樑，通過對患者dMMR/MSI-H狀態的評估，醫生可以找到更多可能從抗PD-1藥物獲益的患者。」杜克大學講席教授、泛生子首席科學家閻海教授表示。泛生子目前也在開展相關檢測。

這次Keytruda能夠通過FDA的「加速批准」是基於一項有149名難治癌症患者參與的臨床試驗，這些患者的實體瘤遍及15種類型，並且腫瘤中都帶有MSI-H/dMMR變異。接受Keytruda治療的患者總體反應率（腫瘤完全或部分消失）達到39.6%，這些患者中，反應時長持續半年或更久的比例高達78%！這樣令人振奮的臨床試驗結果讓FDA擴大了Keytruda的使用範圍。

元碼基因創始人田埂博士表示，精準醫療的熱點可能從用藥靶點的檢測，轉向免疫系統評估、腫瘤負荷監控和免疫治療耐藥機制檢測。

這次Keytruda獲FDA批准用於MSI-H/dMMR難治癌症患者的意義，不僅僅在於擴大了Keytruda的治療範圍，更在於開啟了癌症治療的一個全新時代。

稍有醫療常識的人都知道，FDA批准任何一種藥物都是相應的適應症。例如治療肺癌、高血壓、二型糖尿病等等的藥物。儘管有些藥適應症很廣，但也是每次批一個或幾個適應症。但是這一次，FDA對疾病的種類卻沒有隻字未提。這在FDA的歷史上是首次，大概也是人類歷史上首次。

涉足精準醫療的人都說，「這是FDA為了推進精準醫療邁出的重要一步。」

在2013年，美國癌症協會（AACR）在《AACR癌症進展報告（AACR Cancer Progress Report）》中提到，針對精準腫瘤醫學的創新性臨床試驗可以分為兩大類：「籃子試驗」和「雨傘試驗」。其中「籃子試驗」指的是將遺傳或分子特徵相同的不同癌症作為一個「籃子」，這些籃子中的患者都可以用同一種針對性的藥物來進行治療，而不再單純以一個癌種作為一個籃子。這次的MSI-H/dMMR就是這樣的一個「籃子」。

2015年全球第一個「籃子試驗」取得成功，這個II期臨床試驗由紀念斯隆凱特琳癌症中心（MSKCC）的研究人員領導的，在實驗中，他們從全球招募了122例患不同類型癌症的患者，相同的是，他們都攜帶BRAF突變。在接受了8周的治療後，多數非小細胞肺癌患者和朗格漢斯細胞組織細胞增多症（LCH，一種罕見病，免疫細胞異常增殖，需接受放、化療治療）患者對藥物有良好響應，少數甲狀腺癌和膽管癌患者也有響應。研究結果發表在了《新英格蘭醫學雜誌》上(3)。這是「籃子試驗」的第一次勝利。

「籃子試驗」的優勢在於，能夠通過少數患者確定臨床上有意義的靶點和精準治療的效果(6)。還有研究人員指出，「籃子試驗」有助於加速藥物批准的過程，尤其是一些罕見癌症，按照傳統的臨床試驗，研究人員很難一次又一次的進行多個研究，增加了尋找有效藥物的難度，而「籃子試驗」能夠幫助改變這一困窘局面，更多的癌症患者也能因此受益(8)。

當然了，「籃子試驗」也並非完美，它存在一定的侷限性，並不是所有的攜帶同種突變的癌症患者都能對藥物有響應，因為除了突變因素外，還有其他的影響因素，例如腫瘤的位置，其他突變的影響等等。例如，很多攜帶BRAF突變的直腸癌患者雖然對vemurafenib沒有顯著響應，但是當結合了另外一種藥物cetuximab（EGFR抑制劑）時，一部分患者就有了響應(3)。

總體而言，「籃子試驗」的出現是我們對腫瘤遺傳學理解的巨大進步(6)，也有可能會為我們帶來許多新的靶向藥物，在腫瘤精準治療領域具有「劃時代」的意義。

另外一個好消息是，國內的癌症患者也可以受惠於Keytruda的良好療效。

2013年2月，國務院批覆成立海南博鰲樂城國際醫療旅遊先行區，海南省腫瘤醫院成美國際醫學中心是先行區內首個進口外國抗癌新藥的醫療機構。去年3月，CFDA批覆該機構進口首批外國抗癌藥品，其中就包括Keytruda，6個月後，Keytruda等藥品進入中國。

參考資料：

1、Brahmer, J. R., C. G. Drake, I. (2010). Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1 (MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, Clinical Activity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates. Journal of Clinical Oncology 28(19): 3167-3175.

2、Dudley, J. C., M.-T. Lin (2016). Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clinical Cancer Research 22(4): 813-820.

3、Hyman, D. M., I. Puzanov, V. Subbiah (2015). Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. New England Journal of Medicine 373(8): 726-736.

4、Le, D. T., J. N. Uram (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine 372(26): 2509-2520.

5、Lipson, E. J., W. H. Sharfman (2013). Durable Cancer Regression Off-Treatment and Effective Reinduction Therapy with an Anti-PD-1 Antibody. Clinical Cancer Research 19(2): 462-468.

6、Redig, A. J. and P. A. Jänne (2015). "Basket Trials and the Evolution of Clinical Trial Design in an Era of Genomic Medicine." Journal of Clinical Oncology 33(9): 975-977.

7、Topalian, S. L., F. S. Hodi (2012). Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal of Medicine 366(26): 2443-2454.

8、Willyard, C. (2013). 'Basket studies' will hold intricate data for cancer drug approvals. Nat Med 19(6): 655-655.