在過去的幾年裡，不斷有名人因為胰腺癌去世，大家對胰腺癌的認識也越來越多。作為“癌症之王”，胰腺癌死亡率極高，主要是因為胰腺的位置隱蔽，早期也沒有明顯或是特異性的症狀，所以往往不容易被發現，等到中晚期發現時，癌細胞就已經擴散到無法控制了。
在所有類型的胰腺癌中，胰腺導管腺癌（PDAC）是最為常見的，佔85-90%[1]，而患者總體的5年生存率僅有7%[2]，這一數字在近20年來都沒有改善[3]！手術切除加上術後化療是目前臨床上最常用的治療方法，可以明顯延長生存期，這類患者5年生存率能夠達到27.1%[4]，但手術切除通常只能在癌症早期（I、II期）進行，一旦出現了遠端轉移，那麼手術切除可能就失去了意義。
PDAC患者組織切片染色
所以大家應該也明白了，早期胰腺癌的診斷對於患者來說是多麼的重要。恰好，上週的《科學轉化醫學》雜誌上刊登了賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Kenneth Zaret教授（研究通訊作者）和梅奧診所的Gloria Petersen博士的研究成果，他們發現了一個新的與PDAC有關的標誌物蛋白，與過去已知的一個標誌物蛋白結合使用，檢測的特異性高達98%，靈敏度也能達到87%[5]！幫助醫生區分健康人和PDAC的早、晚期階段。
Kenneth Zaret教授
他們是如何做到的呢？首先，研究人員從晚期PDAC患者體內獲得了他們的癌細胞，通過重編程讓細胞回到幹細胞狀態，這樣，研究人員就可以觀察癌症幹細胞是如何進入PDAC早期，再逐漸發展到晚期的。這種體外模型也是Zaret教授在2013年建立出來的[6]，並且，這也是第一個胰腺癌的人體細胞體外模型。
利用這個模型，研究人員發現了107個異常增加的蛋白，其中53個在健康人中的表達量非常小，通過逐一的實驗，研究人員鎖定了3個可能推動PDAC發展的蛋白——基質金屬蛋白酶2（MMP2）、MMP10和血漿凝血酶敏感蛋白2（THBS2）。接下來，研究人員檢測了20名志願者（10名PDAC患者，10名健康人）血液中這三種蛋白的含量，想知道它們在人體內血液內的存在情況，是否可以作為判斷PDAC分期的證據。
然而這三名“候選人”中只有THBS2脫穎而出。通過受試者工作特徵模型（receiver operating characteristic，ROC，在此類研究中，ROC可以用來評估診斷方法對疾病的識別能力，計算出該方法的敏感性和特異性等，或是計算該模型中的AUC值，越接近1說明診斷方法越有效）的評估，MMP2不能準確區分癌症患者和健康人，而MMP10在所有志願者的血液中都沒有被檢測到。
三個蛋白對健康人和PDAC患者的區分的AUC值，AUC的計算為ROC曲線下的面積，範圍在0.5-1之間，0.5～0.7時表示準確性較低，0.7～0.9時準確性一般，0.9以上表示準確性較高，AUC＝0.5時，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價值，＜0.5不符合實際情況，極少出現
在確定了THBS2有可能成為新的PDAC標誌物後，研究人員隨即在兩組患者中進行了驗證實驗。在第一組（phase 2a）的189名患者中，研究人員將THBS2與傳統使用的標誌物CA19-9做了對比，他們發現，在不分期的PDAC和早期PDAC的診斷中，THBS2的AUC值分別為0.842和0.832，而CA19-9為0.846和0.845，這樣來看，似乎CA19-9還略勝一籌？
但是這枚“老牌腫瘤標誌物”是由有不小的侷限性的，首先，它並非在胰腺癌中特異存在，在結直腸癌、食道癌和肝癌等中也會異常增加。其次，在非癌變的胰腺炎和膽管炎中，CA19-9同樣增加，因此，可能會出現不少假陽性情況。過去的研究顯示，CA19-9敏感度在69%以上,特異性為78%，美國臨床腫瘤協會曾提出，不建議將CA19-9作為單獨的胰腺癌鑑別指標[7]。
CA19-9檢測試劑盒，使用酶聯免疫吸附測定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）
既然單獨的不可以，那麼如果將這兩個效果都不錯的蛋白結合使用呢？不得不說，這個想法可真的幫了大忙了，因為綜合兩種蛋白檢測後，PDAC和早期PDAC診斷的AUC值分別達到了0.956和0.946！
這樣來看，CA19-9和THBS2聯合使用似乎是最好的選擇，於是第二組驗證實驗（phase 2b）開始了。這組試驗增加了樣本數量，共包括539名患者，在這一組中，CA19-9和THBS2聯合使用的AUC值與第一組相似，也達到了0.97和0.96。這個檢測方法的敏感度達到87%，特異性超過了98%！無論是早期還是中晚期，新方法檢測的AUC值都超過了0.95。
兩組驗證試驗中，CA19-9、THBS2以及CA19-9聯合THBS2區分不同階段PDAC的AUC值對比
而且，研究人員經過比對健康人和不同階段PDAC患者血液中的THBS2的水平，初步給出建議，判定PDAC的臨界值為42 ng/ml。
我們前面提到過了CA19-9的一大問題就是在PDAC和非癌變的胰腺炎等疾病中也會異常升高，大大影響了它作為標誌物的準確度。於是，研究人員再次進行了實驗，他們希望THBS2和CA19-9聯合使用不會重蹈CA19-9的覆轍。
事實表明，THBS2和CA19-9聯合確實提高了區分兩種疾病的準確度，2a組和2b組的AUC值分別從0.774和0.816（CA19-9單獨使用）提高到了0.842和0.867。
不同方法區分PDAC和胰腺炎的ROC曲線，縱座標為敏感度，橫座標為（1-特異性），ROC曲線越接近左上角，準確性越高，假陽性和假陰性的數量越少，曲線下面積為AUC值，均可判斷出藍色虛線代表的THBS2和CA19-9聯合使用是準確性最高的
Zaret教授表示，THBS2的檢測並不複雜，現有的技術完全能夠解決，在他們的實驗中，CA19-9和THBS2聯合使用高度準確地識別出了PDAC的不同階段，而且比現有的包括CA19-9在內的檢測方法更好。接下來，他們將繼續擴大實驗樣本量，並且廣泛招募未經他們診斷的胰腺癌患者，進一步驗證和完善這個檢測方法，希望能夠早日進入真正的臨床使用[8]。
參考資料：
[1] World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. Chapter 5.7.
[2] R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal, Cancer statistics, 2016. CA Cancer J. Clin. 66, 7–30 (2016).
[3] Sener SF, Fremgen A, Menck HR, et al. Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100,313 patients diagnosed from 1985–1995, using the National Cancer Database. J Am Coll Surg 1999;189:1-7.
[4] https://www.pancreapedia.org/reviews/pancreatic-ductal-adenocarcinoma
[5] Kim J, Bamlet W R, Oberg A L, et al. Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(398): eaah5583.
[6] J. Kim, J. P. Hoffman, R. K. Alpaugh, A. D. Rhim, M. Reichert, B. Z. Stanger, E. E. Furth, A. R. Sepulveda, C.-X. Yuan, K.-J. Won, G. Donahue, J. Sands, A. A. Gumbs, K. S. Zaret, An iPSC line from human pancreatic ductal adenocarcinoma undergoes early to invasive stages of pancreatic cancer progression. Cell Rep. 3, 2088–2099 (2013)
[7] G. Y. Locker, S. Hamilton, J. Harris, J. M. Jessup, N. Kemeny, J. S. Macdonald, M. R. Somerfield, D. F. Hayes, R. C. Bast Jr.; American Society of Clinical Oncology, ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J. Clin. Oncol. 24, 5313–5327 (2006)
[8] https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2017/july/blood-test-for-early-detection-of-pancreatic-cancer-headed-to-clinic
相關推薦
