剛剛，美國波士頓達納-法伯癌症研究所Catherine Wu教授團隊和德國緬因茲大學Ugur Sahin團隊分別宣佈了兩項臨床I期試驗結果，針對不同腫瘤突變定製的個性化疫苗，在黑色素瘤患者治療中大獲成功[1]！
Wu教授團隊的臨床試驗結果顯示[2]，接種疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人腫瘤完全消失，且32個月內無復發！另外2人腫瘤仍然存在，在接受輔助治療後腫瘤也完全消失；另一團隊的結果顯示[3]，在13位接種疫苗的患者中，8人腫瘤完全消失且23月內無復發，其餘5名患者由於接種疫苗時腫瘤已經擴散，有2人出現腫瘤縮小，其中1人接受輔助治療後腫瘤完全消退！
這是首次在臨床試驗中取得成功的癌症疫苗研究報道！兩組團隊的研究成果同時發表在 7月5日的《Nature》上！
癌細胞
癌症的治療思路，聽起來十分清晰簡單，就是清除腫瘤細胞，同時保護健康細胞。然而想要做到這一點，科學家們已經是費盡了各種「心機」。
細胞因為發生了基因突變，出現不受控制地增殖分化，最終發展成為惡性腫瘤。在癌細胞表面存在著許多由突變基因編碼的異常蛋白，按理說，這些異常蛋白應該被機體免疫系統及時識別，並引發免疫反應將癌細胞一舉清除。
然而，由於腫瘤細胞發展迅速，極善偽裝，而且不斷突變，面對凶猛機智的腫瘤細胞，原本強大的免疫細胞也顯得有些「力不從心」，甚至還會對一些腫瘤細胞「視而不見」。在腫瘤微環境中形成的免疫抑制，更是讓免疫系統陷入「癱瘓」[4]。
雖然目前最前沿的免疫治療療法，能夠改造對腫瘤細胞「不上心」的T細胞，使其重返戰場，但是目前這種治療方法也有著明顯的缺陷和限制[5]。過度降低免疫應答門檻，自然會導致過度的免疫反應和各種炎症，而最受熱捧的CAR-T技術目前也只對個別癌症的部分患者有效。
面對困局，也許應該另闢蹊徑，以奇制勝。研究人員曾猜測，腫瘤細胞表面存在著各種突變基因編譯的蛋白質，卻無法引發免疫應答，原因可能是這些異常蛋白表達量不足以引發免疫反應。
科學家一直以來就期待著使用這些異常的蛋白質，作為製造癌症疫苗的抗原。而腫瘤基因組測序的開展，以及癌症免疫治療的發展，使得該方法成為可能。2014年《Nature》雜誌就曾經發表過[6]，在小鼠模型中使用腫瘤異常蛋白作為疫苗來增強免疫反應的研究，然而關於癌症疫苗的大多數臨床研究都沒有成功。
Wu教授團隊在論文中提到，為了創建個性化疫苗，研究人員對每位患者的腫瘤細胞和健康細胞的DNA進行了測序，以鑑定出腫瘤特異性突變，並確定相關的異常蛋白。然後，他們使用一種算法來分析和預測哪些異常蛋白可以更好地與MHC蛋白結合。
Wu教授團隊個性化疫苗製備過程
Ugur Sahin團隊個性化疫苗製備過程
在免疫應答過程中MHC蛋白參與抗原的識別和提呈。如果與MHC蛋白結合的抗原，能夠被T細胞識別，則T細胞就會對含有這種抗原的任何細胞產生攻擊。
經過一番努力，Wu教授等人為每位患者找到了20多種異常蛋白作為疫苗研發的新抗原；Ugur Sahin等人使用類似的方法，在每位患者中尋找10多個能夠與MHC蛋白更好結合的新抗原，然後製造出對應的RNA藥物。
在對患者手術切除腫瘤後，進行疫苗接種。令人驚喜的是，兩個團隊開發的疫苗，均激發了患者體內CD8+T細胞和CD4+T細胞的強烈應答！
CD8+T細胞（殺傷性T細胞），在受抗原刺激後分化出效應細胞和記憶細胞，前者能夠特異性攻擊帶抗原的靶細胞，後者則對抗原具有記憶功能。而CD4+T細胞作為輔助性T細胞，可以分泌細胞因子，調節或者協助免疫反應。
Ugur Sahin團隊疫苗接種前後核磁成像對比
臨床試驗的結果，正如文章開頭提到的那樣，大獲成功！Wu教授團隊的6名患者中，在接種疫苗後儘管有2名患者腫瘤出現復發，但隨後經過PD-1抑制劑治療均出現了完全緩解。Ugur Sahin團隊接種疫苗效果不理想的患者中，有一位患者攜帶能夠抑制MHC表達的基因突變，這也可能是腫瘤細胞逃脫免疫應答的一種機制。
Sahin指出，「疫苗接種後患者的腫瘤轉移顯著降低，而在發生腫瘤持續或復發的情況下，輔以PD-1抑制劑治療則能夠有效地對抗。」將疫苗和PD-1抑制劑結合使用，已經成為研究人員在接下來更大規模臨床試驗中的重點考慮。
疫苗和PD-1抑制劑結合（a,b 阻斷PD-1通路的免疫治療，激活T細胞對腫瘤細胞的攻擊，但有可能出現癌症復發；c,d 疫苗治療後，對於未消除的腫瘤或復發的情況，再結合PD-1抑制劑治療，達到清除腫瘤的效果）
華盛頓大學腫瘤免疫學家Robert Schreiber說[1]，「我相信個性化疫苗將是一種新的方法。」同時他也表示，雖然論文中研究數量很少，也缺乏對照試驗，但結果十分令人鼓舞。論文隨附的評論文章作者、荷蘭萊頓大學醫學中心的Cornelis Melief認為，這可能是一個改變遊戲規則的方法！
但是，腫瘤疫苗的發展仍然面臨著一些挑戰。畢竟這兩個團隊都花費了近三個多月的時間來研發出個性化疫苗，這可能會耽誤許多癌症的治療。當然，這個問題也會隨著技術的成熟得到改善。對此Wu表示，接下來他們能夠將時間縮短至6周以內。
此次發表的兩項研究，已經證實了這種方法的巨大潛力。聽起來為每一位癌症患者分別開發個性化疫苗，似乎是一件十分麻煩的事情，但是現在一些大的製藥公司已經開始了相關試驗。實際上，這種療法並不比目前的其它各種療法更復雜，況且腫瘤疫苗療法還更加安全有效。
而個性化疫苗是否適用於其它類型的癌症，如何與其它療法更好地結合，這些問題也將會隨著接下來一大波臨床研究的開展，而得到解答。
參考資料：
[1] http://www.nature.com/news/personalized-cancer-vaccines-show-glimmers-of-success-1.22249
[2] https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22991.html
[3] https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23003.html
[4] Pitt J M, Marabelle A, Eggermont A, et al. Targeting the tumor microenvironment: removing obstruction to anticancer immune responses and immunotherapy[J]. Annals of Oncology, 2016, 27(8): 1482-1492.
[5] Naidoo J, Page D B, Li B T, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(12): 2375-2391.
[6] Gubin M M, Zhang X, Schuster H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens[J]. Nature, 2014, 515(7528): 577-581.
相關推薦
