人類與癌症的戰爭已經走入免疫層級，包括CAR-T療法在內的諸多免疫治療手段的出現，讓我們對“治癒癌症”充滿了信心。但它們也有著亟待解決的問題，那就是嚴重的副作用。
免疫治療一方面激活了人體的免疫系統對抗癌細胞，另一方面，大量分泌細胞因子，也極有可能引發細胞因子風暴（CRS）。發燒、低血壓、心臟問題尚且算輕，嚴重的時候，CRS會引發多器官衰竭，乃至威脅生命。
目前我們還只能靠著臨床團隊的治療經驗來控制CRS，科學家仍在持續尋找更加簡單易行的方法。
這個方法就快來了！
本週《自然》雜誌上刊登了一項來自約翰·霍普金斯大學團隊的成果[1]，研究者們發現細胞因子釋放與腎上腺素等兒茶酚胺類物質有關，限制其合成可以有效控制CRS發生！在多種免疫治療癌症的小鼠模型中，這種方法都能夠降低細胞因子產生、增加存活率，同時並未影響到治療效果。
更加令人興奮的是，研究者使用的甲基酪氨酸、哌唑嗪等物質已被FDA批准用於治療高血壓，距離臨床轉化十分近了。
如果能夠在臨床研究中也取得同樣的成果，那麼CAR-T療法必將如虎添翼，可以說是功德無量啦！
兒茶酚胺就像是細胞因子風暴來臨前的一個放大器~看到通訊作者Bert Vogelstein大神，BioTalker同志露出了迷弟的微笑
在這項研究之前，Bert們本來是在研究一種新的溶瘤細菌療法。他們選中了一種名叫諾維氏芽孢梭菌（Clostridium novyi）的細菌，這是一種厭氧菌，研究者想可以利用它的厭氧特性對腫瘤的低氧環境進行追蹤，並通過芽孢破壞腫瘤。
想法是挺好的，但是在實行的時候這種被命名為C.novyi-NT[2]的療法遇到了一個巨大的問題。細菌的使用量要隨腫瘤負荷變化，每當遇到體積大的腫瘤就要使用大量的芽孢。一邊是在芽孢作用下崩潰的腫瘤，一邊是大量細菌造成的膿血癥，實驗動物體內細胞因子水平暴漲，往往過不了幾天就一命嗚呼，使用抗生素也是無濟於事。
這對於一個新療法來說就很致命了！研究者開始想辦法抑制細胞因子。拮抗各種細胞因子的抗體輪番上陣，抗炎的地塞米松也用了，結果還是不行。研究者決定從改造細菌開始，說不定給它們轉入一些抗炎蛋白的基因，能夠從根源上減輕生物毒性呢！
這個想法倒是可行，嘗試了一系列抗炎蛋白之後，研究者們發現，有一種叫做心鈉肽（ANP）的蛋白能夠在不影響溶瘤效果的前提下降低細胞因子水平，提高小鼠存活率。
無論是內源ANP還是注射ANP，都能保護小鼠遠離CRS
ANP是一種心肌細胞分泌的小蛋白，能夠維持電解質平衡，是一種常用的血壓指標，此前也有研究證明ANP具有抗炎特性，能夠減少脂多糖（LPS）誘導的細胞因子釋放[3]。
ANP的保護作用很明顯。注射了ANP改造細菌的小鼠，血漿ANP水平是對照組的2-4倍，80%的小鼠都在治療後存活，其中84%腫瘤完全溶解，對照組則全軍覆沒了。直接給接受C.novyi-NT治療小鼠注射ANP效果也不錯，75%小鼠存活，其中77%腫瘤完全溶解。
同時，這些有更多ANP的小鼠，組織損傷和炎症都更輕微，無關組織中浸潤的免疫細胞更少，細胞因子水平也更低。實驗結果在結腸癌和惡性膠質瘤兩種癌症模型中都是一致的。
有趣的是，它們體內腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺類物質水平也更低了。
細胞因子降了不奇怪，腎上腺素和去甲腎上腺素也降了
此前，科學家認為ANP的抗炎作用與NF-κB通路有關，但是Bert們測試了相關蛋白抑制劑之後發現根本不是這麼回事，所以他們自然而然地把目光轉移到了兒茶酚胺上，畢竟以前有研究已經證實了，分泌細胞因子的主力——巨噬細胞，在受細菌刺激之後，本身既能夠分泌兒茶酚胺、又能夠受兒茶酚胺作用，這又反過來刺激了細胞因子的產生[4]。
研究者們先是分別測試了幾種兒茶酚胺類物質，發現原來是腎上腺素作怪。在LPS誘導的炎症小鼠中，注射腎上腺素會導致病情加重、死亡率增加，IL-6、TNF-α等細胞因子水平都有上升。而ANP，起到的正是限制兒茶酚胺合成的作用。
那事情就簡單多了，兒茶酚胺合成的關鍵限速酶酪氨酸羥化酶（TH）早已有了剋星α-甲基酪氨酸（MTR），用藥拮抗就成了。在好幾種感染動物模型中進行了實驗之後，結果也是很令人欣喜，MTR的確可以對細菌感染造成的CRS起到很好的保護作用。
MTR和ANP都能夠控制LPS誘導的CRS
事情到這裡還沒完。雖然本質類似，但是生物製劑造成的CRS和細菌感染造成的CRS是否能夠一樣獲益還不好說。
這裡研究者選了兩種免疫療法，其一是CD3抗體，也就是第一個單抗OKT3，其二就是萬眾矚目的CAR-T了。使用CD3抗體很明顯增加了兒茶酚胺的合成，MTR則能夠抵消大部分合成增加和細胞因子水平升高，小鼠死亡率明顯下降。
對CAR-T療法效果也是不錯。無論體內體外，MTR都能夠降低CD19-CAR-T帶來兒茶酚胺升高和細胞因子水平，ANP也能夠達成類似的效果。
此外，研究者還測試了MTR對治療效果的影響。實驗結果顯示，對不同的腫瘤荷量，MTR都不影響CAR-T的治療效果。
研究者在移植後不同時間開始治療，模擬不同腫瘤負荷，可見MTR並沒有讓CAR-T的治療效果變差
《自然》雜誌同期配發的評論總結道[5]，兒茶酚胺就像是細胞因子風暴開始時釋放的一個自我放大信號器，但是這個迴路的細節還需要進一步的探索。
例如，免疫細胞的激活是怎麼導致兒茶酚胺水平的增加的呢？兒茶酚胺又是如何促進細胞因子產生的呢？ANP是怎麼抑制兒茶酚胺產生的呢？除此之外，多種多樣的腎上腺素受體到底誰更重要，也是需要釐清的一個問題。
在免疫治療變得越來越觸手可及的現在，這項研究無疑是個好消息。研究中已證實有效的α-腎上腺素受體阻滯劑哌唑嗪是一種經典的降壓藥，MTR則可以用於治療嗜鉻細胞瘤患者的高血壓。
希望這些已經過臨床驗證的藥物，能夠在免疫治療的領域也發光發熱~
編輯神叨叨
這篇論文別看沒幾頁信息量超級大der~實驗做了一大堆
大神團隊研究真是做得細緻~我要打開瞬息多學習了~
參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0774-y
[2] Agrawal, N. et al. Bacteriolytic therapy can generate a potent immune response against experimental tumors. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 15172–15177 (2004). DOI: 10.1073/pnas.0406242101
[3] Vollmar, A. M. The role of atrial natriuretic peptide in the immune system. Peptides 26, 1086–1094 (2005). DOI: 10.1016/j.peptides.2004.08.034
[4] Flierl, M. A. et al. Phagocyte-derived catecholamines enhance acute infammatory injury. Nature 449, 721–725 (2007).DOI:10.1038/nature06185
[5]https://www.nature.com/articles/d41586-018-07581-w
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本文作者 | 代絲雨
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