斯坦福大學醫學院研究人員的一項研究顯示，針對過度活躍的細胞內信號通路而設計的合成蛋白質可以殺死癌細胞，同時保留正常細胞

儘管目前這一實驗僅限於培養細胞，但研究人員相信，研究結果可能導致一種新型癌症治療方法的誕生。這種基於合成生物學的技術可以實現高度靶向腫瘤細胞和可根據癌症患者基因背景進行定製的個性化治療方案，從而避免目前化療和靶向藥物的毀滅性副作用。

該研究小組的領導者，神經生物學和生物工程學副教授、醫學博士Michael Lin說:“我們一直在尋找殺死癌細胞、但又不影響正常細胞的方法。癌細胞是由錯誤的細胞內信號促發的，這些錯誤的信號使癌細胞異常生長。所以我們的方式就是侵入癌細胞，把這些錯誤的信號撥亂反正。”該研究已於近期發表在《Science科學》雜誌。

癌細胞中異常的受體信號轉導通路

許多癌症依賴於一系列跨膜受體-細胞內信號通路的異常激活。研究表明，很多受體蛋白在癌細胞中會發生突變或過度表達，從而使得受體蛋白及其下游的細胞內信號轉導通路“始終處於過度激活狀態”，為細胞提供持續的、異常的生長信號，從而促使癌細胞快速生長、最終導致癌症發生。例如，EGFR和HER2這兩種受體，它們是ErbB受體家族的成員，在腦癌、肺癌和乳腺癌細胞中都發現異常突變促進腦細胞、肺上皮細胞和乳腺上皮細胞異常生長，從而促使腫瘤發生。這兩個受體目前已成為相關癌症治療的重要靶點，例如乳腺癌的靶向治療藥物赫賽汀就是以HER2為靶點而設計的，能夠通過阻斷HER2受體激活引發的信號級聯而起到抑癌作用，目前已在臨床上得到了廣泛應用。然而，不幸的是，這些藥物無法區分癌細胞和健康細胞，而且迄今為止也還沒有任何一種藥物能夠區分正常信號通路和異常活躍信號通路之間的區別。這就是合成生物學家們努力的目標：通過針對性設計使得合成的蛋白質能夠精準針對癌細胞其作用，同時保留健康細胞。

設計合成精準針對癌細胞信號通路蛋白質的實驗方案

研究團隊設計了一種合成蛋白質，由兩種天然蛋白質融合在一起——一個可以結合到活躍的ErbB受體上，另一個可以切割特定的氨基酸序列。然後，他們設計了第二種蛋白質，這種蛋白質與細胞膜的內表面結合，幷包含一個可定製的“Cargo（載貨蛋白）”序列，可以在細胞內執行特定功能。當第一個蛋白與活躍的ErbB受體結合時，它會切斷第二個蛋白並將載貨蛋白釋放到細胞內部。

“當受體蛋白一直處於激活狀態時，就像在癌細胞中一樣，釋放的貨物蛋白會隨著時間累積，最終積累到足以對細胞產生影響。”研究人員說：“通過這種方式，該系統只對癌細胞產生影響，我們可以通過選擇載貨蛋白，將受體一直處於開啟的狀態轉化為不同的結果。”他們把這套工作系統命名為RASER系統，即“ "rewiring of aberrant signaling to effector release,將異常信號重新連接到效應釋放”。經過幾輪改進後，研究團隊發現他們所合成的蛋白質對依賴於ErbB受體活性的癌細胞具有高度特異性，在他們的第一個實驗系統中，他們選擇了一種與觸發細胞死亡有關的蛋白質作為RASER載貨蛋白。

與傳統化療和靶向治療藥物相比，RASER系統合成的蛋白質只殺死癌症相關信號通路過度活躍的細胞

研究小組將RASER系統與目前用於轉移性乳腺癌的兩種療法進行了比較，一種是化療方案，另一種是阻斷ErbB活性的藥物。進行測試的細胞包括ErbB過度激活的乳腺癌和肺癌細胞；ErbB活性正常的乳腺癌和肺癌細胞系；非癌性乳腺和肺細胞系。

研究人員發現，傳統的卡鉑和紫杉醇化療方案對所有細胞具有無區別殺傷作用。ErbB通路抑制劑對細胞活力的影響各不相同，且與ErbB通路活性水平無顯著相關性。只有RASER特異性地殺死了那些ErbB通路過度活躍的細胞，而保留了那些ErbB活性正常的細胞。

展望

雖然RASER對人類腫瘤是否有效仍有很多工作要做，但研究人員對重新設計系統以識別癌症中突變的其他受體的可能性感到興奮。未來的挑戰包括學習如何最好地將合成蛋白導入腫瘤，以及瞭解免疫系統對RASER的反應。但研究團隊很樂觀：“關於癌症基因組學、信號以及癌細胞如何與免疫系統相互作用，我們現在有了更多的信息，將這些知識與合成生物學方法結合起來，來解決一些緊迫的人類健康問題，這最終將變得切實可行。RASER是可以根據癌症患者進行個性化定製和推廣的，它首次允許我們在保留正常信號通路的同時選擇性地殺死癌細胞。”

歡迎親們點贊加關注並參與討論哈！

參考文獻

HOKYUNG K. CHUNG, XINZHI ZOU, BRYCE T. BAJAR, VERONICA R. BRAND, YUNWEN HUO, JAVIER F. ALCUDIA, JAMES E. FERRELL JR., MICHAEL Z. LIN. A compact synthetic pathway rewires cancer signaling to therapeutic effector release. SCIENCE，2019，May 03.