腫瘤手術麻醉與遠期預後
目前，手術仍是大部分惡性腫瘤的首選治療方案，但手術可釋放一些腫瘤細胞進入淋巴和血管系統，引起術後復發和轉移，是導致患者死亡的主要原因。患者是否出現復發和轉移主要取決於機體自身抗腫瘤能力和腫瘤細胞增殖侵襲能力之間的平衡，也取決於抗腫瘤轉移和轉移之間的平衡。圍手術期多種因素包括手術創傷、腫瘤組織病理分期、低體溫、輸血、麻醉等，均可以直接或間接影響腫瘤細胞的侵襲、增殖能力，並引起全身炎症反應，干預機體免疫功能，因此可能促進腫瘤的復發和轉移，影響預後[1-2]。不同麻醉方法和藥物均可以通過對患者免疫系統和腫瘤細胞的干擾，直接或間接地影響患者的預後[3-4]。本文僅對麻醉方法影響腫瘤手術患者遠期預後進行簡述，並且提出和討論以下問題：(1)麻醉方法能改變腫瘤手術患者遠期預後？ (2)麻醉藥與鎮痛藥如何選擇？(3)目前腫瘤手術麻醉管理有何對策？(4)麻醉、外科醫生觀念如何轉變？
01
麻醉方法能改變腫瘤手術患者遠期預後？
麻醉方法對腫瘤手術患者預後的影響一直是研究的熱點[5-7]。手術是腫瘤患者治療的重要手段。手術創傷應激、麻醉和圍手術期鎮痛技術可以影響全身炎症反應過程和免疫調節機制，直接和間接影響腫瘤的復發和轉移[2]。
1.1靜脈全麻優於吸入全麻？
新近有一項回顧性研究發現，所有腫瘤手術患者的一年生存率為91.2%；全憑靜脈麻醉 (TIVA) 患者一年生存率為94.1%，吸入麻醉 (INHA) 患者一年生存率為87.9%；所有患者隨訪時間的中位數為2.66 年，總體病死率為18.5% (1 300 of 7 030)，其中靜脈麻醉組病死率為13.6% (504 of 3 714），明顯低於吸入麻醉組病死率為[24% (796 of 3 316)][8]。此研究結果提示，丙泊酚全憑靜脈麻醉可以減少圍手術期炎症因子的產生，較少影響免疫功能，降低腫瘤手術患者病死率，改善患者預後。
分析其可能的原因和依據。臨床劑量的丙泊酚對NK細胞和淋巴細胞的影響較小，丙泊酚可以降低某些腫瘤生長因子的活性，如缺氧誘導因子（HIF-1α），腸癌細胞在丙泊酚複合硬膜外麻醉後患者的血清中增殖和侵襲能力受到了抑制，並且誘導了腸癌細胞凋亡[9]；有研究發現，丙泊酚全憑靜脈麻醉可以降低乳腺癌根治術術後患者五年內複發率，改善生存[10-11]。在一項體外試驗中，七氟烷、異氟烷、地氟烷上調血管內皮生長因子A（VEGF-A），基質金屬蛋白酶11（MMP11）、轉化生長因子β1（TGF-β1）和趨化因子受體-2（CXCR-2）等與腫瘤轉移相關的細胞信號轉導和蛋白表達，直接促進卵巢癌腫瘤細胞的轉移[12]。吸入麻醉藥物能夠抑制NK細胞活性，以及增強某些腫瘤生長因子的活性，如HIF-1α和胰島素樣生長因子（IGF）[9]，促進腫瘤細胞生長。因此，吸入麻醉劑能從多方面影響腫瘤細胞的增殖、侵襲，並且對於不同類型的腫瘤的影響也不完全相同，其機制有待進一步的研究。
1.2區域麻醉複合全麻優於全麻？
薈萃分析和回顧性研究提示，區域麻醉（硬膜外或椎旁阻滯麻醉）可改善腫瘤尤其是結直腸癌手術患者總體生存率，但不降低癌症的復發[13-15]。硬膜外麻醉複合全麻並不改善胃癌手術患者生存率[16]，而另一項研究表明，圍手術期硬膜外鎮痛可以降低胃食管癌手術患者復發[17]。在我們一項大樣本回顧性研究中，全麻組有患者2 856例（67.7%），而硬膜外複合全麻組1 362例（32.3%），兩組的平均隨訪時間分別為42.5月和38.7月；發現硬膜外複合全麻組患者的平均生存時間為40.2月，而全麻組患者的平均生存時間為35.1月，硬膜外麻醉複合全麻組患者總體生存率明顯高於全麻組。此研究提示，圍手術期硬膜外鎮痛可能改善胃癌手術患者三年和五年生存率。
在5項卵巢癌手術麻醉研究中，有4項表明硬膜外麻醉複合全麻改善卵巢癌手術患者三年和五年生存率或者有潛在的益處[3]。在8項結直腸癌手術麻醉研究中，有7項表明硬膜外麻醉複合全麻改善結直腸癌手術患者總體生存率或者有潛在的益處[3]。在5項乳腺癌手術麻醉研究中，有2項表明椎旁阻滯複合全麻降低乳腺癌手術患者復發和轉移或者有潛在的益處[3]。椎旁阻滯複合丙泊酚全麻降低乳腺癌手術患者轉移和疾病進展[18]。這些研究提示，對腫瘤手術患者預後，椎旁阻滯複合全麻醉優於全麻。
分析其可能的原因和依據，硬膜外麻醉或鎮痛可以減弱細胞因子和細胞免疫應答反應，減輕神經內分泌應激反應[19]，能夠阻滯手術創傷所致的傳入刺激產生的經脊髓上傳的神經衝動，使交感-腎上腺髓質軸的興奮性減低，減少皮質醇生成，改善B 細胞和T 淋巴細胞的免疫功能；硬膜外麻醉或鎮痛還可以通過減少傷害性刺激減輕手術應激反應，從而降低全身麻醉藥、鎮靜藥和圍手術期阿片類藥物需要量，減輕免疫系統的抑制作用，同時減輕疼痛反應，抑制腫瘤轉移等不良預後[2]。區域麻醉技術可能降低術後腫瘤細胞轉移[7]。酰胺類局麻藥可以通過電壓門控鈉通道（VGSC）抑制結腸癌細胞的轉移[20-21]。區域麻醉能夠減少全麻藥和阿片類鎮痛藥使用量，直接或間接影響腫瘤手術患者的預後和生存率。
局麻藥的作用機制主要通過阻滯細胞膜上的鈉離子通道,使可興奮的細胞不能發生去極化，暫時阻斷神經衝動的產生和傳導。電壓門控鈉通道在多種腫瘤細胞中高表達，其中包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌、結腸癌及黑色素瘤等。腫瘤細胞內鈉離子濃度增高，容易發生去極化，局麻藥作為電壓門控鈉通道阻斷劑可抑制內分泌耐藥乳腺癌細胞的侵襲[22]。多藥耐藥（MDR）的存在，是腫瘤化療失敗的主要原因。多藥耐藥的主要機制是P-糖蛋白（P-gp）的過度表達。最近的研究表明，局部麻醉藥不僅可以抑制傳統的鈉離子通道還可以作用於其他受體，還可以抑制癌細胞的增殖，通過對P-gp的抑制可以逆轉MDR。例如，利多卡因可抑制ABCB1編碼的P-gp的表達從而使MDR逆轉。另外，局部麻醉藥可以通過調節腫瘤壞死因子/Akt信號通路、腫瘤壞死因子/Src通路、表皮生長因子受體、Wnt信號通路和RASSF1A/MDM2/p53通路影響P-gp的功能。這意味著局部麻醉藥在逆轉腫瘤MDR可能存在作用[5]。利多卡因可以抑制受體電位離子通道亞家族成員6（V基因，TRPV6）的表達，TRPV6表達下調抑制了乳腺癌、前列腺癌等癌細胞的侵襲和轉移。對於TRPV6基因表達的腫瘤患者，在臨床中使用局部麻醉藥可能會帶來益處[23]。一項體外實驗發現，使用布比卡因可以通過影響裂解半胱天冬酶和GSK-3β3,8,9、pGSK-3βtyr216及pGSK-3βser9等凋亡相關蛋白的表達，誘導卵巢癌、前列腺癌細胞的凋亡[24]。
阿片類鎮痛藥是臨床上應用非常廣泛的鎮痛藥物，特別在癌性鎮痛和圍手術期的麻醉與鎮痛方面，其主要通過作用於中樞神經系統的阿片受體，產生鎮靜、鎮痛等藥理作用。阿片類鎮痛藥可抑制機體細胞免疫和體液免疫系統，明顯抑制NK細胞活性、免疫調節因子的產生和巨噬細胞的活性及抗體生成。不同阿片類藥物可以通過不同方式調節免疫系統[25]，例如，通過直接作用於免疫、內皮細胞和腫瘤細胞，以及間接通過神經內分泌介導的應激反應，促進腫瘤的生長與轉移。芬太尼、β-內啡肽在人類T細胞可以產生IL-4，而嗎啡可以明顯減少IL-4的mRNA和蛋白水平[26]。一項體外實驗發現，嗎啡可增加CD4+/CD8+比值和調節性T細胞（Treg細胞）比值，從而抑制胃癌患者的免疫功能[27]。然而，一項臨床研究比較了結腸患者術後使用芬太尼靜脈鎮痛和硬膜外鎮痛對免疫功能的影響，發現兩組患者的NK細胞活性及血清中IL-2濃度並無差別[28]。
02
麻醉藥與鎮痛藥如何選擇？
上述中已經表明靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥以及鎮痛藥的確對腫瘤有不同影響。以下對其他麻醉藥或相關藥物做以簡述。
依託咪酯是咪唑羧酸酯類衍生物，起效快，特別適用於老年、心血管疾病、危重休克患者的麻醉誘導。在體外試驗中，較高劑量依託咪酯可以降低巨噬細胞的活性[29]。依託咪酯通過激活PI3K/Akt信號通路和誘導上皮細胞間質轉型 （EMT）促進了腸癌細胞轉移進程[30]。
氯胺酮可以通過抑制RAGE/TLR9-NF-kappaB通路來減少炎症細胞和炎症介質的產生，如腫瘤壞死因子-α、IL-6、高遷移率族蛋白b1 等[31]。另外，氯胺酮可呈劑量依賴性增加CD4+/CD8+比值和Treg細胞比值，從而抑制胃癌患者的免疫功能[27]。然而，還有一項研究表明，亞麻醉劑量的氯胺酮可以誘導活性依賴神經保護因子（ADNP）表達，能抑制腫瘤生長，並延長荷瘤動物的生存時間，而在人類結腸癌患者中，ADNP作為腫瘤抑制基因和良好的預後標記物，或可作為一種治療方法，改善結腸癌患者的預後[32]。非甾體類抗炎藥（NSAID） 抑制環氧化酶（COX）有利於抗腫瘤免疫，理論上對腫瘤患者有益；一項前瞻性研究分析發現，預防性使用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、選擇性COX-2抑制劑可以降低乳腺癌的複發率。
右美託咪定作為一種新型α2 腎上腺素受體激動劑，不僅可以降低老年患者非心臟手術術後譫妄、高血壓、心動過速、低氧血癥的發生率[33]，還可以通過激活α2-腎上腺素受體/ERK信號通路降低乳腺癌細胞的增殖、遷移、侵襲能力[34]。最近一項臨床研究證實，靜脈全麻複合應用右美託咪定可以抑制手術引起的應激反應，其降低應激反應的程度同全麻複合硬膜外麻醉相近[35]。
03
目前腫瘤手術麻醉管理有何對策？
如何根據腫瘤手術患者的特性選擇合適麻醉方法和麻醉藥，既可以降低藥物本身對機體的免疫抑制，又可緩解由手術和疼痛應激引起的免疫抑制，以最小的不良反應獲得最大效果，儘可能預防腫瘤復發和轉移，改善術後患者預後，施行理想的腫瘤手術麻醉鎮痛的管理和治療。儘管實現這些目標尚需時日進一步探索和尋求科學依據，但是基於目前的研究證據，認為：(1)丙泊酚是應用於惡性腫瘤手術患者較為理想的麻醉藥物，複合鎮痛藥達到良好的鎮痛對患者至關重要；(2)區域麻醉技術可能在一些類型腫瘤如結直腸癌和卵巢癌等手術中是較理想的麻醉和鎮痛方法；(3)儘可能少用或慎用阿片類藥物；(4)鎮痛可以選擇非甾體類抗炎藥、COX-2抑制劑；(5)麻醉方法、麻醉鎮痛藥物的選擇對不同腫瘤患者術後復發、轉移及長期生存率均有不同的影響，患者對手術創傷的應激反應也可能會增加腫瘤細胞的生長和侵襲，同時降低免疫系統的防禦、監視能力；(6)雖然有大量臨床證據提示手術、麻醉和鎮痛可能導致腫瘤的復發和轉移，但是尚不能得出明確的結論或者將其成為指南。
04
麻醉、外科醫生觀念如何轉變？
對於前述的這些新觀念，不僅需要麻醉醫生而且更需要外科醫生高度重視腫瘤患者圍手術期管理，面對腫瘤手術患者應該綜合全面考慮麻醉鎮痛方案以及如何儘可能減少腫瘤手術患者術中腫瘤種植及術後復發和轉移等可能因素，更有益於腫瘤手術患者預後和生存，解決這些問題是外科和麻醉醫生共同努力的目標和方向，是一項非常有意義和價值的醫生團隊工作。麻醉學科建立不過150多年的歷史，國內從外科學科分離出來也僅有70多年的歷史，針對手術患者，尤其對腫瘤手術患者潛在的益處方面，麻醉學科從 “合久必分”，到了應該“分久必合”的時候。麻醉學科走向圍手術醫學科是發展方向和目標，國內僅有幾家醫院將麻醉科改為圍手術醫學科，其意義深遠。儘管目前受多種因素制約尚難達成一致認識，但還是有無限的前景。誠然，未來麻醉學科發展之路任重而道遠。目前，國內外正在進行多中心大樣本前瞻性研究，期待有更多的研究成果，來證實上述對腫瘤手術患者有益的觀點。
參考文獻略
