肺癌患者的第三代靶向藥物泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）可謂是大放異彩，不過泰瑞沙治療後患者也會耐藥，比較受到關注的耐藥突變是C797S，如果C797S和T790M是順式構型則目前無靶向藥物，而如果C797S和T790M是反式構型，則可以通過一代靶向藥物、三代靶向藥物聯合來治療。
我今天給大家解析的這篇文獻，是第一個報道的T790M和C797S反式構型對泰瑞沙耐藥的案例，使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療獲益的情況。
EGFR的T790M突變是第一代靶向藥物比較常見的耐藥突變，第三代靶向藥物泰瑞沙耐藥時，檢測出C797S的頻率不是很高，有報道19個泰瑞沙耐藥的患者中僅有6個患者是C797S突變，比例為31%。
今天給大家分析的這篇文章，10個泰瑞沙耐藥的患者中有4個是C797S突變，僅僅一個患者是反式構型突變，也就是僅有這個患者可以使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療。
肺癌患者的第三代靶向藥物泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）可謂是大放異彩，不過泰瑞沙治療後患者也會耐藥，比較受到關注的耐藥突變是C797S，如果C797S和T790M是順式構型則目前無靶向藥物，而如果C797S和T790M是反式構型，則可以通過一代靶向藥物、三代靶向藥物聯合來治療。
我今天給大家解析的這篇文獻，是第一個報道的T790M和C797S反式構型對泰瑞沙耐藥的案例，使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療獲益的情況。
EGFR的T790M突變是第一代靶向藥物比較常見的耐藥突變，第三代靶向藥物泰瑞沙耐藥時，檢測出C797S的頻率不是很高，有報道19個泰瑞沙耐藥的患者中僅有6個患者是C797S突變，比例為31%。
今天給大家分析的這篇文章，10個泰瑞沙耐藥的患者中有4個是C797S突變，僅僅一個患者是反式構型突變，也就是僅有這個患者可以使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療。
這是一個41歲的亞裔肺癌患者，2014年8月出現咳嗽、呼吸困難等症狀而就診，診斷時已經在骨頭和縱膈發現轉移灶，基因檢測發現EGFR基因的19號外顯子存在缺失突變，患者開始使用特羅凱（厄洛替尼）治療，計量為150mg，並獲得了臨床獲益，影像學檢查發現病灶縮小，持續時間達6個月。
患者病情復發時，重新活檢發現EGFR基因的T790M耐藥突變，患者開始使用泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）治療，每日計量80mg，臨床獲益非常明顯，病情穩定時間持續了8個月。
由於獲益明顯，患者繼續使用了4個月的泰瑞沙。後來由於淋巴管炎症，而轉換使用卡鉑和紫杉醇聯合化療，前面2個療程的化療患者獲得治療應答，但是在第四個療程的化療時，患者的病情獲得進展。
患者開始使用PD-1，免疫治療藥物納武單抗治療，計量為3mg/kg，四個療程之後，患者因呼吸困難而重新入院治療，CT檢查發現淋巴管炎加重，在腦、肝等發現新的轉移病灶，患者開始使用一個療程的培美曲塞化療，但是情況繼續惡化。
使用患者的血液樣本進行數字PCR檢測，發現了C797S突變，為確定C797S和T790M的構型，使用血液樣本進行了深度測序，發現T790M和C797S的構型是反式的，也就是在不同的染色體上。
患者開始使用泰瑞沙和易瑞沙的聯合治療，聯合用藥3天后，他的臨床症狀獲得了緩解，患者被准許出院。2星期以後，患者的呼吸困難和咳嗽症狀獲得了控制，CT影像學檢查也發現了症狀緩解。
泰瑞沙和易瑞沙聯合用藥一個月之後，患者因為呼吸困難和咳嗽而重新入院，患者病情持續惡化，2周以後患者去世。
肺癌患者的第三代靶向藥物泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）可謂是大放異彩，不過泰瑞沙治療後患者也會耐藥，比較受到關注的耐藥突變是C797S，如果C797S和T790M是順式構型則目前無靶向藥物，而如果C797S和T790M是反式構型，則可以通過一代靶向藥物、三代靶向藥物聯合來治療。
我今天給大家解析的這篇文獻，是第一個報道的T790M和C797S反式構型對泰瑞沙耐藥的案例，使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療獲益的情況。
EGFR的T790M突變是第一代靶向藥物比較常見的耐藥突變，第三代靶向藥物泰瑞沙耐藥時，檢測出C797S的頻率不是很高，有報道19個泰瑞沙耐藥的患者中僅有6個患者是C797S突變，比例為31%。
今天給大家分析的這篇文章，10個泰瑞沙耐藥的患者中有4個是C797S突變，僅僅一個患者是反式構型突變，也就是僅有這個患者可以使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療。
這是一個41歲的亞裔肺癌患者，2014年8月出現咳嗽、呼吸困難等症狀而就診，診斷時已經在骨頭和縱膈發現轉移灶，基因檢測發現EGFR基因的19號外顯子存在缺失突變，患者開始使用特羅凱（厄洛替尼）治療，計量為150mg，並獲得了臨床獲益，影像學檢查發現病灶縮小，持續時間達6個月。
患者病情復發時，重新活檢發現EGFR基因的T790M耐藥突變，患者開始使用泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）治療，每日計量80mg，臨床獲益非常明顯，病情穩定時間持續了8個月。
由於獲益明顯，患者繼續使用了4個月的泰瑞沙。後來由於淋巴管炎症，而轉換使用卡鉑和紫杉醇聯合化療，前面2個療程的化療患者獲得治療應答，但是在第四個療程的化療時，患者的病情獲得進展。
患者開始使用PD-1，免疫治療藥物納武單抗治療，計量為3mg/kg，四個療程之後，患者因呼吸困難而重新入院治療，CT檢查發現淋巴管炎加重，在腦、肝等發現新的轉移病灶，患者開始使用一個療程的培美曲塞化療，但是情況繼續惡化。
使用患者的血液樣本進行數字PCR檢測，發現了C797S突變，為確定C797S和T790M的構型，使用血液樣本進行了深度測序，發現T790M和C797S的構型是反式的，也就是在不同的染色體上。
患者開始使用泰瑞沙和易瑞沙的聯合治療，聯合用藥3天后，他的臨床症狀獲得了緩解，患者被准許出院。2星期以後，患者的呼吸困難和咳嗽症狀獲得了控制，CT影像學檢查也發現了症狀緩解。
泰瑞沙和易瑞沙聯合用藥一個月之後，患者因為呼吸困難和咳嗽而重新入院，患者病情持續惡化，2周以後患者去世。
肺癌患者的第三代靶向藥物泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）可謂是大放異彩，不過泰瑞沙治療後患者也會耐藥，比較受到關注的耐藥突變是C797S，如果C797S和T790M是順式構型則目前無靶向藥物，而如果C797S和T790M是反式構型，則可以通過一代靶向藥物、三代靶向藥物聯合來治療。
我今天給大家解析的這篇文獻，是第一個報道的T790M和C797S反式構型對泰瑞沙耐藥的案例，使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療獲益的情況。
EGFR的T790M突變是第一代靶向藥物比較常見的耐藥突變，第三代靶向藥物泰瑞沙耐藥時，檢測出C797S的頻率不是很高，有報道19個泰瑞沙耐藥的患者中僅有6個患者是C797S突變，比例為31%。
今天給大家分析的這篇文章，10個泰瑞沙耐藥的患者中有4個是C797S突變，僅僅一個患者是反式構型突變，也就是僅有這個患者可以使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療。
這是一個41歲的亞裔肺癌患者，2014年8月出現咳嗽、呼吸困難等症狀而就診，診斷時已經在骨頭和縱膈發現轉移灶，基因檢測發現EGFR基因的19號外顯子存在缺失突變，患者開始使用特羅凱（厄洛替尼）治療，計量為150mg，並獲得了臨床獲益，影像學檢查發現病灶縮小，持續時間達6個月。
患者病情復發時，重新活檢發現EGFR基因的T790M耐藥突變，患者開始使用泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）治療，每日計量80mg，臨床獲益非常明顯，病情穩定時間持續了8個月。
由於獲益明顯，患者繼續使用了4個月的泰瑞沙。後來由於淋巴管炎症，而轉換使用卡鉑和紫杉醇聯合化療，前面2個療程的化療患者獲得治療應答，但是在第四個療程的化療時，患者的病情獲得進展。
患者開始使用PD-1，免疫治療藥物納武單抗治療，計量為3mg/kg，四個療程之後，患者因呼吸困難而重新入院治療，CT檢查發現淋巴管炎加重，在腦、肝等發現新的轉移病灶，患者開始使用一個療程的培美曲塞化療，但是情況繼續惡化。
使用患者的血液樣本進行數字PCR檢測，發現了C797S突變，為確定C797S和T790M的構型，使用血液樣本進行了深度測序，發現T790M和C797S的構型是反式的，也就是在不同的染色體上。
患者開始使用泰瑞沙和易瑞沙的聯合治療，聯合用藥3天后，他的臨床症狀獲得了緩解，患者被准許出院。2星期以後，患者的呼吸困難和咳嗽症狀獲得了控制，CT影像學檢查也發現了症狀緩解。
泰瑞沙和易瑞沙聯合用藥一個月之後，患者因為呼吸困難和咳嗽而重新入院，患者病情持續惡化，2周以後患者去世。
患者使用聯合用藥的時間是6星期，在聯合用藥期間採集了2份血液樣本，在聯合使用靶向藥物後，C797S突變丰度顯著下降，而EGFR的19del和T790M突變丰度顯著增加。即攜帶C797S的癌細胞被聯合使用靶向藥物給壓制了。
肺癌患者的第三代靶向藥物泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）可謂是大放異彩，不過泰瑞沙治療後患者也會耐藥，比較受到關注的耐藥突變是C797S，如果C797S和T790M是順式構型則目前無靶向藥物，而如果C797S和T790M是反式構型，則可以通過一代靶向藥物、三代靶向藥物聯合來治療。
我今天給大家解析的這篇文獻，是第一個報道的T790M和C797S反式構型對泰瑞沙耐藥的案例，使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療獲益的情況。
EGFR的T790M突變是第一代靶向藥物比較常見的耐藥突變，第三代靶向藥物泰瑞沙耐藥時，檢測出C797S的頻率不是很高，有報道19個泰瑞沙耐藥的患者中僅有6個患者是C797S突變，比例為31%。
今天給大家分析的這篇文章，10個泰瑞沙耐藥的患者中有4個是C797S突變，僅僅一個患者是反式構型突變，也就是僅有這個患者可以使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療。
這是一個41歲的亞裔肺癌患者，2014年8月出現咳嗽、呼吸困難等症狀而就診，診斷時已經在骨頭和縱膈發現轉移灶，基因檢測發現EGFR基因的19號外顯子存在缺失突變，患者開始使用特羅凱（厄洛替尼）治療，計量為150mg，並獲得了臨床獲益，影像學檢查發現病灶縮小，持續時間達6個月。
患者病情復發時，重新活檢發現EGFR基因的T790M耐藥突變，患者開始使用泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）治療，每日計量80mg，臨床獲益非常明顯，病情穩定時間持續了8個月。
由於獲益明顯，患者繼續使用了4個月的泰瑞沙。後來由於淋巴管炎症，而轉換使用卡鉑和紫杉醇聯合化療，前面2個療程的化療患者獲得治療應答，但是在第四個療程的化療時，患者的病情獲得進展。
患者開始使用PD-1，免疫治療藥物納武單抗治療，計量為3mg/kg，四個療程之後，患者因呼吸困難而重新入院治療，CT檢查發現淋巴管炎加重，在腦、肝等發現新的轉移病灶，患者開始使用一個療程的培美曲塞化療，但是情況繼續惡化。
使用患者的血液樣本進行數字PCR檢測，發現了C797S突變，為確定C797S和T790M的構型，使用血液樣本進行了深度測序，發現T790M和C797S的構型是反式的，也就是在不同的染色體上。
患者開始使用泰瑞沙和易瑞沙的聯合治療，聯合用藥3天后，他的臨床症狀獲得了緩解，患者被准許出院。2星期以後，患者的呼吸困難和咳嗽症狀獲得了控制，CT影像學檢查也發現了症狀緩解。
泰瑞沙和易瑞沙聯合用藥一個月之後，患者因為呼吸困難和咳嗽而重新入院，患者病情持續惡化，2周以後患者去世。
患者使用聯合用藥的時間是6星期，在聯合用藥期間採集了2份血液樣本，在聯合使用靶向藥物後，C797S突變丰度顯著下降，而EGFR的19del和T790M突變丰度顯著增加。即攜帶C797S的癌細胞被聯合使用靶向藥物給壓制了。
C797S突變的耐藥問題一直備受關注，有報告EAI045聯合愛必妥在老鼠模型裡可否L858R/T790M/C797S的耐藥問題，即愛必妥來阻礙EGFR蛋白的二聚化，EAI045來增強愛必妥的療效，而且這種增強是不依賴於C797S的。
2個計量的治療之後，老鼠模型的腫瘤病灶得到縮小，這裡再次提醒大家，注意是老鼠模型試驗，另外L858R突變，而不是19外顯子缺失突變。
肺癌患者的第三代靶向藥物泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）可謂是大放異彩，不過泰瑞沙治療後患者也會耐藥，比較受到關注的耐藥突變是C797S，如果C797S和T790M是順式構型則目前無靶向藥物，而如果C797S和T790M是反式構型，則可以通過一代靶向藥物、三代靶向藥物聯合來治療。
我今天給大家解析的這篇文獻，是第一個報道的T790M和C797S反式構型對泰瑞沙耐藥的案例，使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療獲益的情況。
EGFR的T790M突變是第一代靶向藥物比較常見的耐藥突變，第三代靶向藥物泰瑞沙耐藥時，檢測出C797S的頻率不是很高，有報道19個泰瑞沙耐藥的患者中僅有6個患者是C797S突變，比例為31%。
今天給大家分析的這篇文章，10個泰瑞沙耐藥的患者中有4個是C797S突變，僅僅一個患者是反式構型突變，也就是僅有這個患者可以使用泰瑞沙和易瑞沙聯合治療。
這是一個41歲的亞裔肺癌患者，2014年8月出現咳嗽、呼吸困難等症狀而就診，診斷時已經在骨頭和縱膈發現轉移灶，基因檢測發現EGFR基因的19號外顯子存在缺失突變，患者開始使用特羅凱（厄洛替尼）治療，計量為150mg，並獲得了臨床獲益，影像學檢查發現病灶縮小，持續時間達6個月。
患者病情復發時，重新活檢發現EGFR基因的T790M耐藥突變，患者開始使用泰瑞沙（奧希替尼、AZD9291）治療，每日計量80mg，臨床獲益非常明顯，病情穩定時間持續了8個月。
由於獲益明顯，患者繼續使用了4個月的泰瑞沙。後來由於淋巴管炎症，而轉換使用卡鉑和紫杉醇聯合化療，前面2個療程的化療患者獲得治療應答，但是在第四個療程的化療時，患者的病情獲得進展。
患者開始使用PD-1，免疫治療藥物納武單抗治療，計量為3mg/kg，四個療程之後，患者因呼吸困難而重新入院治療，CT檢查發現淋巴管炎加重，在腦、肝等發現新的轉移病灶，患者開始使用一個療程的培美曲塞化療，但是情況繼續惡化。
使用患者的血液樣本進行數字PCR檢測，發現了C797S突變，為確定C797S和T790M的構型，使用血液樣本進行了深度測序，發現T790M和C797S的構型是反式的，也就是在不同的染色體上。
患者開始使用泰瑞沙和易瑞沙的聯合治療，聯合用藥3天后，他的臨床症狀獲得了緩解，患者被准許出院。2星期以後，患者的呼吸困難和咳嗽症狀獲得了控制，CT影像學檢查也發現了症狀緩解。
泰瑞沙和易瑞沙聯合用藥一個月之後，患者因為呼吸困難和咳嗽而重新入院，患者病情持續惡化，2周以後患者去世。
患者使用聯合用藥的時間是6星期，在聯合用藥期間採集了2份血液樣本，在聯合使用靶向藥物後，C797S突變丰度顯著下降，而EGFR的19del和T790M突變丰度顯著增加。即攜帶C797S的癌細胞被聯合使用靶向藥物給壓制了。
C797S突變的耐藥問題一直備受關注，有報告EAI045聯合愛必妥在老鼠模型裡可否L858R/T790M/C797S的耐藥問題，即愛必妥來阻礙EGFR蛋白的二聚化，EAI045來增強愛必妥的療效，而且這種增強是不依賴於C797S的。
2個計量的治療之後，老鼠模型的腫瘤病灶得到縮小，這裡再次提醒大家，注意是老鼠模型試驗，另外L858R突變，而不是19外顯子缺失突變。
上面是泰瑞沙使用時可能的耐藥機制，不過本篇文獻給我們的一個很大啟示是：一代和三代靶向藥物即便是起效，其有效時間也會很短，在C797S被打壓下去之後，是否單獨使用泰瑞沙效果會好一些？但這似乎是不可能的，聯合用藥裡包含有泰瑞沙都不管用，單獨使用泰瑞沙能有什麼用呢？
C797S被打壓下去之後，很高頻率的T790M和EGFR-exon19-del出現，可能確實是一種新的耐藥癌細胞，但是本次研究用的是數字PCR，只檢測到EGFR的這幾個基因，究竟那個新的耐藥突變是什麼，其實倒是可以使用二代測序給篩選一下，說不定可以在幾十個基因裡找到原因，進而調整靶向藥物組合，說不定會有好的結果。
通過本篇文章，您可以瞭解到，C797S和T790M的反式構型突變比例其實很低，四分之一或者更低，多數都是順式構型。另外即便是聯合藥物有效，可能時間也不會很長，注重使用數字PCR和二代測序技術，多種檢測技術，可有助於瞭解腫瘤的基因突變，更好地指導靶向用藥。
參考文獻：
Arulananda S, et al., Combination Osimertinib and Gefitinib in C797S and T790M EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1728-1732.