唐駿是益州城“唐記”米行唐老闆的兒子，一直在北平求學讀書。正值放寒假之際，唐駿接到父親電報催他回家。
那天一大早，唐駿正往火車站趕，半路上突然被一個年輕女人攔住了，唐駿並不認識她，問：“你是……”那女人笑道：“你不認識我，可我認識你的！”那女人說她到唐駿的學校去過，聽過他的演講，女人告訴唐駿，她原本也是益州人，離開家鄉已經好多年了，這次她特地找他，想託他帶一封信給她在益州城的妹妹。唐駿一口答應了下來，女子將信交給唐駿，唐駿一看，只見那信封上的地址是：益州城狀元路十八子巷102號林碧鸞。
兩天後，唐駿趕回到益州城。他找到十八子巷，一直找到城郊附近，這才看到102號的門牌。唐駿敲了敲門，沒人迴應，他伸手一推，門開了。眼前是一個庭院，院裡雜草叢生，像是長久沒人住過的樣子。唐駿邁腿跨進了院子。來到正屋，門仍然是關的。他推開門，一眼瞧見客廳中央竟擺放著一口黑漆大棺材，在那口棺材前有一個靈牌，上面赫然寫著：唐駿之位！唐駿嚇得魂飛魄散，正待轉身欲走，一人用棍將他打倒，隨後他被扔進了棺材之中……
再說“唐記”米行的唐老闆，看到兒子還沒回家，急得團團轉。唐老闆年近六十，只有唐駿這麼一個兒子，幾年前，唐駿與本城屠戶劉繼祖家的女兒劉玉蟬訂親，十多天前，劉家來信催促，要唐家趁唐駿放寒假回家，將他們婚事辦了。唐老闆這才發電報催兒子回家，可兒子卻遲遲不歸！這天，唐老闆正想派人到北平去尋找兒子，有店夥計送來一封信，唐老闆接過信一看竟昏厥過去，信上只有這麼一行字：貴公子已赴胭脂樓！
益州城警局大偵探江笛接到唐家的報案後，帶著助手安妮趕了過去。江笛倒是聽說過胭脂樓，這是一家酒店的名稱。早在光緒末年，河北安平縣新開了一家酒店，老闆姓朱，外地人，他有一個女兒，名叫胭脂，貌美如花。胭脂專門跑前臺，酒店生意因此十分紅火。為此，別人都將這家酒店稱為“胭脂樓”。哪知一年不到，不知是誰竟打聽到這姓朱的一家人，竟是由河南跑到這裡避難的。原來這朱家有一幅祖傳寶畫，據說是唐伯虎所畫、唯一以神話人物為素材的《嫦娥奔月圖》。當地紅、黑兩道，都想得到那幅畫，朱老闆在河南難以安生，才帶著一家大小逃至安平。這消息很快傳到了安平城裡一個名叫牛二的耳朵裡了。牛二是這一帶的混混，在衙門裡任巡檢一職，他為了將那幅寶畫霸佔到手，竟帶了一幫無賴趕到胭脂樓，逼朱老闆將畫交出來。朱老闆沒有答應，他竟叫人將他活活打死了。胭脂將牛二告上了縣衙門。豈料縣老爺於得水和牛二串通一氣，說朱家借開酒店為名，暗中一直與匪寇來往，將她一家大小連同店裡的夥計全綁到法場殺了。胭脂臨死前仰天高呼：“冤啊，老天如果有眼，本姑娘就是死了，到了陰間也要重開胭脂樓……”這事傳到慈禧太后的耳朵裡，她當即委派了重臣調查此案。哪知，此時於得水和那牛二全在安平消失了，胭脂姑娘家所收藏的那幅寶畫同時也沒了蹤影。慈禧下令全國通緝這倆人，可一直沒有線索。這件事轟動了全國，而胭脂臨死前所說的要在陰間重開胭脂樓的話，也成了一句恐怖的毒誓，一直流傳至今。
“唐老闆在益州城，給別人的印象一直不錯，即使那胭脂姑娘陰魂不散，也不會纏上唐家的啊？”安妮聽完江笛的介紹，自言自語。江笛繼續派人調查，很快他就查出，唐駿的確回到益州了，那天傍晚有人看到他去了十八子巷。江笛根據這條線索，拿了唐駿的照片，沿著十八子巷一家一戶打聽，可那些人都說沒見過照片上的人。待找到最後一戶人家，也就是102號的門牌時，那戶人家住的竟全是乞丐。隔壁鄰居有人告訴江笛，這102號家主人幾年前就搬到香港了，只留下一個女傭看守屋子，後來那女傭得病死了，不久便傳說這屋子經常鬧鬼，沒人敢住進來。
這天一早，江笛正思索著這樁案子時，突然有人進來向他報告，說昨天夜裡唐老闆在家裡被人殺害了。唐老闆在書房被人用刀所殺，凶案現場沒有什麼有價值的線索，安妮卻在唐家後院的院牆根下撿到一個小本子。而且在院牆上面，有許多磚瓦被蹬落在地上，安妮猜測這是凶犯在逃跑時，不小心丟下的。那是一本日記，上面有主人的名字，叫馮虎，日記本上記載的大多是馮虎的日常生活。江笛瞭解到，馮虎經常幹偷雞摸狗的勾當。
幾天後，有人舉報，馮虎在城外的一個破廟裡，警察立即將破廟圍住，衝進去才發現馮虎用一根繩索勒住自己的脖子，正懸在一根木樑上。江笛讓人將馮虎放了下來，探了探他的鼻息，早沒氣了。警察道：“可惜啊，我們來遲了一步，這小子畏罪自盡了！”江笛搖著頭道：“從現場跡象上看，他是被人殺死的！”安妮驚異地問：“誰會殺死他？”江笛道：“如我估計沒錯的話，正是那個殺死唐老闆的凶手！”
江笛分析，像馮虎這樣的街頭小混混，不可能有什麼高深的武功，另外這種人平時更不會有什麼閒情做筆記的。這筆記顯然是偽造的，偽造這筆記本的人對馮虎非常瞭解，熟悉他的日常生活。此人到唐家是有備而來的，他殺了唐老闆後，故意留下這筆記本，以便於嫁禍馮虎。
之後，江笛與警察局局長司馬非馬細細交談了一夜。第二天，司馬非馬安排警員將馮虎的屍體弄走，隨後讓人四處放風，說馮虎還沒有死，正在益州的“平安醫院”搶救，同時還說，大偵探江笛已經掌握了案件的部分情況，謀殺唐老闆的並非馮虎，凶手另有其人。
馮虎的屍體被安放在“平安醫院”住院部二樓的第3號病房。就在當天的半夜時分，一條黑影潛到了住院部的樓下，從腰間解下一根繩索，繩索的一頭繫有鐵鉤，那人將鐵鉤一拋，正好搭在了3號病房的窗臺上，然後攀著那繩索爬了上去。那人用黑布蒙了臉，穿一身黑衣，當他從窗戶外翻進來後，立即從身上掏出一隻手槍，“砰砰砰……”一連衝著馮虎的屍體開了數槍。他正要轉身離去，突然從床下躍出一個人來，飛起一腳，踢落了那人手中的槍。與此同時，手一伸，閃電一般揭去了那人臉上的黑布。那人是個刀疤臉，不用說，從床底下躍出的人就是江笛了。
刀疤臉被帶到了警局，連夜對他進行了審訊。刀疤臉說出了幕後真凶：“殺害唐老闆的人，是他的親家劉繼祖！”是他？在場的人聽了，都不由得一怔，劉繼祖為什麼要殺唐老闆呢？再問刀疤臉時，其他的事情他都不知道了。他只清楚劉繼祖殺了唐老闆後，故意嫁禍於馮虎，同時又親手殺了姓馮的。他這次到醫院殺人正是受命於劉繼祖。司馬非馬召集了警員，隨同江笛趕向了劉繼祖家。可待趕到劉家時，卻發現門口圍了一幫看熱鬧的人，從屋裡傳來哭鬧聲。
江笛排眾而入，到了裡面一看，那劉繼祖正躺在客廳中央，右手還握了一隻手槍，他已開槍自盡了。江笛湊到劉繼祖的屍體旁，發現在他的左手裡還捏了一張紙條兒。江笛取下紙條，上面只寫了這麼一句話：你的死期已到。江笛看著那字跡十分眼熟，冷不丁地腦子裡一閃：啊，這字和唐老闆收到的那紙條上的字，不正是出自同一個人的手筆嗎？劉繼祖死了，他為何要殺害親家唐老闆？唐駿至今身在何處？一連過了多天，江笛仍然沒有查出絲毫線索。
這天，安妮突然告訴江笛：“靠近十字街口有一家酒店，今天剛開張，名字叫胭脂樓！”江笛聞言跳起來，“走，我們看看去！”江笛和安妮隨即出了門。到了胭脂樓，江笛發現酒店的老闆竟是一個女的。剎那間，江笛腦子裡猶如電光火石一般，身子不由一震：“你是當年河北安平的那個胭脂姑娘？”老闆笑了笑：“果然是名偵探！胭脂不才，我知道這家酒樓一開張，您就會來。”接著，胭脂講述了所有事情的來龍去脈。
原來，胭脂在年輕時救過一個商人，商人心存感激，一心想圖報胭脂，一直找不到機會。後來胭脂全家遭受不白之冤，被綁上了刑場，商人為救胭脂，暗地裡賄賂了行刑的劊子手。那劊子手刀法很精，一刀砍在胭脂脖子上時，看上去她已倒地身亡，其實還有一息尚存。商人趁收屍時，將胭脂救了回去。之後，於得水和牛二奪了胭脂家的寶畫，逃離了安平城。
為了找到仇家，胭脂四處打聽，多年來終於打聽到仇人隱身在益州，那於得水改姓為唐，而牛二搖身一變成了劉繼祖。為了便於實施自己的復仇計劃，胭脂綁架了唐駿，從唐駿口裡得知，原來早在當時於得水和牛二合謀要殺害她全家時，就訂有盟約，奪得那寶畫後，為兩家人共同擁有，正好於家有一子，牛家有一女，到時讓他們結為夫妻，就將這幅畫作為禮物送給他們兩人，至於畫由兩家輪流收藏。胭脂從唐駿口裡得知這些實情後，又獲悉這當口畫正由於得水保管，收藏在書房的書架後面，頓時心生一計，就在軟禁了唐駿的第二天夜裡，潛入唐家，取走了那幅畫。她知道牛二疑心病重，必對於得水下手。果然，牛二久見唐駿未歸，認為於得水有悔婚之意，半夜潛到他家中，要他將那幅畫拿出來。於得水一時尋找不到畫，牛二頓起殺心，說他一定將畫給了兒子溜了，於是向他下了毒手，之後牛二還嫁禍馮虎，命令刀疤臉再次刺殺“馮虎”，直到收到胭脂給他的字條時，他才得知上當，隨後便自殺了………
胭脂大仇已報，她將畫交給了江笛，並將關押唐駿的地方告訴了江笛，接受懲罰……