浙大團隊破解“卡脖子”技術 打破製藥原料被壟斷局面

2019-03-06 20:30 | 起航號“浙江大學”

日常生活中服用的藥片從哪裡來？它們很大一部分來源於天然活性物。近三十年間，全球有1000餘種新藥研製成功並獲批生產，其中一半以上藥物來源可追溯至天然活性物質。在“救命藥”抗癌藥中，更有高達70%來源於天然活性物。

然而，長期以來，我國天然活性物質分離製造技術水平與國外相差巨大，受到專利與技術封鎖，高純活性單體90%以上依賴進口，高端產品市場份額僅佔全球3%，嚴重製約我國新藥創制與大健康產業發展的重大需求。

“製藥原料被國外壟斷，賣與不賣、賣什麼價全憑他們說了算，‘卡’你的脖子，這怎麼行？” 2003年，當浙江東陽一家企業找到化學工程與生物工程學院教授任其龍尋求幫助時，以他為第一負責人的“天然活性同系物分子辨識分離新技術及應用”項目也就此萌芽。

項目負責人任其龍。

任其龍團隊針對天然活性同系物分離存在的科學和技術難題，經過十餘年科研攻關，建立了天然活性同系物分子辨識分離新方法與技術平臺，併成功投入產業化應用。從此，我國天然活性同系物高純單體制造在世界賽道上實現“變道超車”。

獨具慧眼 辨別“雙胞胎”

全球有肝功能不全患者高達2億。活性維生素D3是肝功能不全患者治療骨質疏鬆類疾病的主要有效藥物。然而，製備活性維生素D3的核心原料甾醇長期受到外國企業壟斷，且依賴於生物發酵途徑生產。不僅工藝路線長、生產成本高，技術的缺失更使得我國擺脫進口依賴、藥物自主創制陷於極為被動的局面。

突破技術的關鍵在於從許多結構相似、形狀相同、物性相似的分子中辨識分離出特定的一個。這就要求項目團隊首先解決分子的選擇性問題。

團隊在深入研究羊毛脂的加工利用過程中，發現了製備活性維生素D3的新原料24-去氫膽固醇，一旦提取成功，既不被國外企業“卡脖子”，又能形成具有自主知識產權的新技術。但是，24-去氫膽固醇與十餘種甾類同系物共存，特別與膽固醇分子結構極為相似，差異小於百分之一，要將兩者分離極具挑戰。

任其龍團隊研討實驗結果。

“就像從兩個樣貌完全一樣、身穿同樣衣服、體重相差僅1公斤的雙胞胎中選出特定的一個。”團隊成員浙江大學化學工程與生物工程學院研究員楊啟煒打了個比方。手拉手的幾個親兄弟，其中一個可作藥物治病救人，其他幾個卻沒有藥效，甚至危害人體健康，辨別並分離提取它們迫在眉睫。

分子辨識，夢想很美好，實現卻十分困難。傳統的化工分離提純技術普遍受制於分子辨識能力弱、分離選擇性低的瓶頸。針對這一難題，團隊採用量子化學方法找出同系物分子電子/電荷分佈的細微差異，提出了高電子、電荷密度萃取劑結構設計策略，引入功能基團，顯著提升了對同系物分子的辨識能力和分離選擇性。以此為基礎，團隊發明了弱極性甾類同系物分子辨識萃取分離關鍵技術，首創了從羊毛脂中分離製備24-去氫膽固醇的全流程工藝，從原本當作廢棄物丟棄的原料中，提取製備出幾乎與黃金等價的寶貝，大大提高其“含金量”，實現變“廢物”為“黃金”。

技術就是硬道理。經過團隊的技術攻關和潛心研究，該項目在浙江花園生物高科股份有限公司正式落地，在國際上率先實現24-去氫膽固醇的工業化生產。浙江花園生物高科股份有限公司副總經理錢國平博士自豪地說：“有了這項技術以後，全球最大的維生素生產商荷蘭皇家帝斯曼集團放棄了所擁有的活性維生素D3生產路線，直接採購了我們的產品，並簽訂了長達十年的採購協議。”

巧手織網 對抗“易乳化”

要實現天然活性物質的完美萃取分離，光有選擇性還遠遠不夠。項目團隊在研究過程中發現，一些化合物自身帶有乳化活性，在進行萃取的實操過程中很容易發生乳化現象，導致特定有效物質“油包水、水包油”，相互糾纏，難以分離。

大豆和蛋黃中含有的卵磷脂是重要的天然產物，被譽為和蛋白質、維生素並列的“第三營養素”，是大腦發育和細胞生長不可或缺的營養成分，也是重要的藥用乳化劑和藥物輔料。然而，卵磷脂由一系列同系物組成，包括磷脂酰膽鹼，不僅分子結構很相似，而且極易乳化，分離極具挑戰。

任其龍團隊合影。

怎麼解決易乳化這一難題？浙江大學化學工程與生物工程學院教授邢華斌等團隊成員設計了兼具氫鍵供體與氫鍵受體的雙功能萃取劑，能夠和卵磷脂分子的親水端形成氫鍵網絡，阻止了卵磷脂的自聚集傾向，有效抑制了工業萃取過程中乳化現象的發生，形成相間分配可控的低乳化分子辨識分離關鍵技術，實現了磷脂酰膽鹼與其它卵磷脂同系物的高選擇性定向分離，製備得到注射級磷脂酰膽鹼，溶血性雜質殘留小於0.2%，填補了國內相關技術領域的空白。

協同作戰 實現“大容量”

從科學問題到技術突破，從實驗操作到產業應用，團隊沒有放鬆任何一個環節。成本是企業生產始終繞不過去的坎。在項目產業化過程中，單有前兩方面的技術突破仍不足以接受實踐的“檢驗”。

“從節約工程成本的角度而言，天然活性物不僅要‘可分離’，還要儘可能‘多分離’。”團隊成員浙江大學化學工程與生物工程學院教授鮑宗必進一步解釋道。選擇性高和對抗乳化也許只能做到從一千對天然活性物“雙胞胎”中抓出特定的一個。然而，企業要想取得良好的經濟效益，就必須從中一次性抓出一百個，甚至更多。這就是天然活性物的分離容量。

任其龍指導團隊工作。

針對部分天然活性同系物溶解度低、分離容量小的難點，團隊提出萃取劑多位點協同作用的策略，耦合多類型分子間的作用力，以此實現了兼具高分離選擇性和大分離容量的雙重效果，讓眾多藥物原料實現低成本、規模化生產，大大降低了藥價，使更多病人受惠。

具有高選擇性、低乳化、大容量等突出優勢的天然活性同系物分子辨識萃取分離技術的發明和應用，不僅帶來了企業經濟效益的提升，一系列社會效益也隨之而來。

“資源不加以利用就是浪費。”團隊成員浙江大學化學工程與生物工程學院教授張治國強調。我國天然資源十分豐富，長時間以來，因缺乏先進的分離技術而得不到充分利用。該項目技術突破了天然活性同系物單體制備的技術瓶頸，極大降低了物耗和能耗，實現了資源的充分利用，變廢為寶、點石成金，既解決了應用需求，也從源頭上減少了汙染排放，環境效益顯而易見。

任其龍及其團隊成員。

“國家強調產業轉型升級，對於核心技術來說，轉型升級就是要比別人更早一步、更快一步。”十餘年科研攻關，任其龍團隊不僅完成了追趕，還實現了超越。

“萃取是個共性技術、平臺技術，我們國家還有很多別的資源可以利用，我們想把這個技術推廣到更廣闊的領域。”今天，任其龍團隊的腳步仍未停歇。分子辨識萃取分離技術的應用潛力正在我國醫藥化工、輕工食品、資源利用等諸多行業嶄露頭角，先聲奪人。

（原標題《厲害了！浙大團隊實力破解“卡脖子”技術！》。編輯吳盈秋）