內戰前，以色列空軍就祕密空襲摧毀了敘利亞的核研究設施，在敘利亞內戰中，以色列空軍主要的空襲目標，是敘利亞境內的伊朗武裝，基本沒有主動空襲過敘利亞政府軍以及相關設施，不過，這並不意味著以色列空軍並未與敘軍交戰：
在以色列空軍空襲伊朗目標的時候，敘利亞防空部隊屢屢發起截擊作戰，主要是截擊以色列空軍發射的各種制導彈藥，在那架F-16I被擊落後（以軍事後調查稱是飛行員操作失誤），以色列空軍發起了報復，對敘利亞防空網進行了大規模壓制作戰，以色列空軍宣稱摧毀了敘利亞防空網的大部分，不過，其後很少再次發起類似大規模行動，而在俄羅斯的幫助下，敘利亞的防空網很快得到恢復，並隨著S-300的交付而變得更強。
近日，以色列國防軍北部司令部司令約爾·斯特里克將軍接受了採訪，討論了黎巴嫩和敘利亞的局勢。在談到敘利亞局勢的時候，這名以色列將軍發誓，如果敘利亞政府軍手中的俄製S-300防空系統被用於攻擊以色列戰機的話，以色列空軍將摧毀這些俄製先進防空系統。
根據目前的公開報道看，近年來交付給敘利亞政府軍的先進俄製防空系統，包括薩姆-17“山毛櫸”、薩姆-22“鎧甲”和最新的S-300，其中“鎧甲”已經被擊毀多輛，去年底S-300交付後，敘利亞政府軍在歷次反空襲攔截作戰中，都沒有動用這種俄製先進遠程防空系統，最初，俄羅斯方面的解釋是敘軍擁有的S-300尚未調試完畢，但最近的多次空襲行動中，敘軍的S-300還是沒有參與攔截作戰，為何沒有動用S-300？俄羅斯和敘利亞方面都沒有做出迴應。
可以確定的是，在以色列空軍對敘境內伊朗目標屢屢空襲的時候，駐敘俄軍，不管是其擁有的S-300、S-400還是蘇-35戰鬥機，都沒有出動庇護自己的伊朗盟友（如果是的話），俄羅斯默許了以色列空軍在敘利亞上空的活動，前提是不要傷害駐敘俄軍。關於以色列空軍是否能摧毀S-300，俄羅斯專家認為不可能，不過，大多數相關專家並不這麼認為，在敘利亞政府軍獲得俄製S-300後，以色列空軍分別從烏克蘭、希臘和美國方面，獲得了對付這種俄製防空武器的經驗，甚至進行了模擬實戰對抗：駕駛非隱身戰機，電子干擾加反輻射導彈，摧毀S-300陣地。而根據2017年紅旗軍演的經驗，相比非隱身的F-15和F-16，F-35憑藉其隱身性能，對付模擬性能介入S-300和S-400之間的假想敵的時候，其效能是現役非隱身戰機的數倍，一次可以摧毀多個防空陣地。
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