裸金屬支架（BMS）或藥物洗脫支架（DES）置入後，支架會永久地固定在血管壁上，阻止冠狀動脈血管運動，排除了旁路移植手術的可能，並可引發長期異物反應。為了克服BMS和DES的這些侷限性，完全生物可吸收支架（BRS）應運而生。近日，Nature Reviews Cardiology 發表的一篇綜述總結了目前可獲得的BRS臨床前和臨床研究數據，以瞭解BRS與金屬DES的血管生物反應的區別，以及如何轉化為臨床結果。
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BRS概述
BRS的獨特特徵是沒有長期剛性支架，允許冠狀動脈血管運動，可避免永久性金屬裝置引起的併發症，從而使血管恢復到自然狀態。
Igaki-Tamai生物可吸收支架是首個應用於人體的BRS，其由聚乳酸（PLLA）聚合物製成，厚度為170μm，無需添加藥物。Onuma Y等首次報道了Igaki-Tamai在人類中的長期隨訪結果。研究中共納入了50例患者共63處病變，置入84個支架。研究中失訪2例，1年時的靶病變血運重建（TLR）和靶血管失敗率（TVF）均為16%，5年時分別為18%和22%，10年時分別為28%和38%。血管內超聲（IVUS）顯示，多數支架於3年內消失。
1名患者於42個月後在支架置入處進行定向冠脈斑塊旋切術，組織學檢查顯示，局部新生內膜增厚，由膠原蛋白、少量肌成纖維細胞和炎性細胞組成。證據同樣表明，聚合物降解的殘留物對阿爾新藍（Alcian blue）呈陽性，與支架的蛋白多糖替代物一致，沒有炎症或異物鉅細胞反應。
另一名進行了病理分析的患者，在置入支架後11年死於非心臟原因。病理檢查發現，內膜中含有豐富的平滑肌細胞，無炎症或異物鉅細胞反應，且不存在支架，提示PLLA聚合物完全降解。
儘管這些數據顯示的早期研究結果較好，但隨著金屬DES的出現，注意力被轉移。
然而，我們對此類技術的興趣仍然很高，雅培血管公司研發了一種藥物洗脫的BRS，即Absorb BVS。其由一個可膨脹的厚度157μm的球囊組成，BRS由PLLA的主幹和PDLLA塗層組成。
2010年12月，基於ABSORB臨床試驗結果，該設備獲得了CE認證。2015年，在大型的ABSORB III臨床試驗後，美國食品藥物監督管理局（FDA）批准了Absorb BVS的臨床應用。
然而，隨著臨床證據的積累，Absorb BVS並未獲得足夠的效力，並於2017年9月撤出市場。
BVS的臨床前數據
Absorb BVS的療效已在多種臨床前動物模型（如豬和兔子）中進行了測試。研究顯示，Absorb BVS置入後的管腔面積增加大於動物生長所引起的參考管腔面積增加，這或表明BRS的應用前景，因為BRS允許血管重構和管腔面積逐漸增加，而這在金屬支架中無法實現。
另外，BRS的降解速度或與鈣化相關。內皮細胞對血流動力學的剪切應力高度敏感。支架設計可通過改變切應力和血流動力學來影響內皮細胞的更新。然而，無論支柱高度如何，非流線型支架均會影響血液循環和低流速剪切率，並延長微粒停留時間，如圖1。
圖1 支架形式對血流形式和內皮化的影響
BVS臨床試驗結果
包括ABSORB Ⅱ、ABSORB Ⅲ、ABSORB Japan、ABSORB China、EVERBIO Ⅱ、TROFI Ⅱ等在內的大型多中心前瞻性回顧性試驗顯示，與COCR-EES組患者相比，Absorb BVS組患者的支架內血栓風險增加，但兩組間的TLR無顯著差異（p=0.87）。2017年，AIDA-Trial試驗顯示，Absorb BVS的血栓形成率明顯高於COCR-EES。包括這七項試驗在內的大規模薈萃分析結果表明，Absorb BVS可顯著增加支架內血栓風險，尤其是晚期和極晚期支架內血栓發生率。
動物模型相關研究表明，Absorb BVS可在4年內被完全吸收，但在人類中支架的完全吸收時間尚不確定。最佳置入技術能否改善上一代Absorb BVS的療效也仍存在爭議。
此外，截至2018年4月，ART-BRS、Desolve、Fantom和Magmaris四種BRS設備已獲得CE認證，如表1。
表1 BRS的特點
血管舒縮功能
儘管Absorb BVS存在較大缺陷，但支持者認為，應關注支架完全吸收後的結果（在動物模型中需要42個月）。獲益的首要跡象或為血管的舒縮功能恢復正常。研究表明，與COCR-EES相比，Absorb BVS置入後血管的運動更多。但目前，尚無足夠的證據表明BVS患者的血管長期運動數據較金屬支架更好。
DAPT持續時間
支架不連續、支架錯位、支架覆蓋不全、炎症、動脈粥樣硬化等為支架內血栓形成（ST）的主要影響因素。
DAPT可降低ST的發生率。AIDA和ABSORB III試驗，及之後的薈萃分析表明，與COCR-EES相比，ABSORB-BVS置入1年後，極晚期ST的發生率顯著升高。目前，這些事件是否與停用DAPT相關，仍未可知。但INVEST註冊試驗的數據顯示，大多數晚期ST患者接受阿司匹林單藥治療（83%），僅少數患者仍接受DAPT治療（17%）。ST可能發生在停用DAPT後，因此建議DAPT的持續時間可以延長到支架完全吸收為止（置入後3~4年）。然而，延長DAPT的持續時間會增加出血事件風險，因此DAPT的持續時間應根據患者個體進行仔細考慮和選擇。
下一代BRS
置入BRS或可使血管最終迴歸自然狀況，為實現該臨床結果，BRS或需進行簡單改進：①降低支架厚度；②探索新材料防止支架斷裂；③增加徑向強度，使支架後坐力最小化；④加快降解速度，早期實現血管自然運動，及與金屬支架相似的血管覆蓋率。
目前，FORTITUDE、MeRes100、Mirage、NeoVas、XINSORB、Firesorb、IBS scaffold等下一代BRS已在研發中，其目標為設計較薄的支架支柱和較小的交叉截面（即球囊近端和導管遠端之間的最大直徑）。部分產品的CT圖像和橫截面組織學圖像，如圖2。
圖2 CT圖像和橫截面組織學圖像
結語
1. 儘管BRS應用時或存在潛在的長期獲益，如恢復冠狀動脈擴張的自然狀態似乎很有吸引力，但這些獲益尚未被證實，BRS的命運尚不確定；
2. Absorb BVS在臨床試驗中的不良結局提示，動物模型在預測人類臨床安全性方面具有侷限性；
3. 在BVS成為主流前，必須更好地瞭解支架厚度、支架覆蓋率，及其剪切力和降解時間對血栓的影響；
4. 在開始大規模人體試驗前，需確保技術的健全、試驗設計的完美，並應以堅實的科學證據為基礎。
醫脈通摘譯自：Hiroyuki Jinnouchi, Sho Torii, Atsushi Sakamoto, et al. Fully bioresorbable vascular scaffolds: lessons learned and future directions. Nature Reviews Cardiology, 2019; 16: 286-304.
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