吉西他濱聯合多西他賽vs多柔比星對晚期軟組織肉瘤的療效及安全性

編譯：Ryy 來源：腫瘤資訊

晚期軟組織肉瘤惡性度高、治療藥物選擇少。多年來，多柔比星的一線治療地位不可動搖。本研究評價了吉西他濱聯合多西他賽vs多柔比星對晚期軟組織肉瘤的療效及安全性，多柔比星是否可以被取而代之？

背景

軟組織肉瘤是少見的惡性腫瘤。對於局部疾病以手術聯合放療為主要治療方式， 5年生存率約為55%。局部晚期及轉移性疾病預後更差，中位生存期為12.8-14.3月。多柔比星作為局部晚期及轉移性軟組織肉瘤一線標準治療長達40年之久。雖然有3期研究顯示，多柔比星聯合異環磷酰胺較單純多柔比星可以提高患者無進展生存期（PFS），但是總生存期（OS）沒有達到統計學差異，並且聯合用藥導致毒性增加。另兩項關於多柔比星聯合新藥（palifosfamide，evofosfamide）也都以失敗告終，聯合用藥均沒有提高PFS或OS。因此，多柔比星的一線地位無可取代。

早在2002年就有報道，吉西他濱聯合多西他賽一線治療局部晚期或轉移性軟組織肉瘤患者。在平滑肌肉瘤患者的2期研究中，客觀反應率可達53%。體外研究證實，吉西他濱序貫多西他賽表現為協同效應，而多西他賽序貫吉西他濱則表現為拮抗作用。因而奠定了本研究的用藥順序。

一些回顧性分析及2期研究也顯示，吉西他濱聯合多西他賽對平滑肌肉瘤及不可切除的軟組織肉瘤具有一定的療效，但目前尚未有3期研究驗證這一結果。GeDDiS研究的目的是，對比吉西他濱聯合多西他賽與多柔比星一線治療局部晚期或轉移性軟組織肉瘤的有效性、不良反應及患者生活質量。藥物基因組學研究分析單核苷酸多態性（SNPs）對療效及毒性的影響。

方法

多中心、隨機、3期臨床研究，包括24家英國醫院及1家瑞士醫院參加。

主要入組標準為：

患者年齡≥13歲，經病理證實的晚期高分化軟組織肉瘤，根據RECIST 1.1至少存在1個可測量病灶，未接受過多柔比星治療，未接受過肉瘤相關的化療，PS評分0-2分，預計生存期>3月，器官功能正常。患者按1:1隨機分組給予吉西他濱聯合多西他賽（吉西他濱 675 mg/m2，iv，d1d8＋多西他賽75 mg/m2，iv，d8 Q3w）或多柔比星（75 mg/m2，iv，d1 Q3w），除治療進展或不可耐受的毒副作用外，患者均需完成6週期治療。基線、隨機後12、24周需進行影像學（CT/MRI）評估，此後每12周評價1次，直至疾病進展。

分層因素：

包括年齡（≤18 歲 vs >18 歲）及病理類型（子宮平滑肌肉瘤 vs滑膜肉瘤 vs多形性肉瘤 vs 其他肉瘤）。主要研究終點為24周時患者生存及無疾病進展的比例。

結果

2010年12月3日~2014年1月20日，所有研究中心共提供257例患者並隨機化，多柔比星（對照組）129例，吉西他濱聯合多西他賽（試驗組）128例。全部患者進行意向性分析。安全性分析患者為254例，試驗組2例及對照組1例沒有完成一週期治療。兩組基線水平一致。對照組56%（71例）可以完成全部6週期的治療，而試驗組只有39%（49例）。平均劑量密度對照組為93.7%（SD 0.09），試驗組為83.4%（SD 0.20）。

療效

截至數據分析時，對照組為82%（106/129）的患者疾病進展，試驗組為91%（117/128）。對照組為57%（74/129）的患者死亡，試驗組為63%（80/128），所有死亡均與治療無關。

24周時無進展生存（PFS）率兩組無統計學差異（對照組為 6·3% [95% CI 37·5–54·6] vs 試驗組為46·4% [37·5–54·8]）。12周時PFS率，對照組為72·1% (95% CI 63·5–79·0) vs 試驗組為 63·8% (54·8–71·5)。中位PFS, 對照組為23.3周（95% CI 19·6–30·4），試驗組為23.7周（18·1–20·0），風險比（HR）為1.28（95% CI 0·99–1·65; p=0·06），調整組織學亞型後，HR=1.26（0·97–1·63; p=0·08），更有利於對照組。（圖2）

OS兩組無統計學差異。24周時OS率，對照組為86.8%（95% CI 79·6–91·6），試驗組為82.6%（74·8–88·2）。中位OS，對照組為76.3周（95% CI 60·0–91·3），試驗組為67.3周（53·1–83·1），兩組無統計學差異（HR=1.14，95% CI 0·83–1·57; p=0·41）。（圖3）

根據RECIST 1.1評價標準達到客觀反應的患者比例（完全緩解＋部分緩解），對照組為19%（25/129），試驗組為20%（25/128）。

探索性亞組分析不同組織類型對治療療效無影響。

安全性

最常見1-2級非血液學毒性為脫髮，對照組發生率為86%（110/128），試驗組為75%（95/126）。最常見1-2級血液學毒性為貧血，對照組為71%（91/128），試驗組為83%（104/126）。最常見3/4級不良反應包括中性粒細胞減少症（對照組為25% vs 試驗組為 20%）、中性粒細胞減少伴發熱（20% vs 12%）、乏力（6% vs 14%）、口腔黏膜炎（14% vs 2%）及疼痛（8% vs 10%）。

隨機後12周兩組生活質量沒有統計學差異，18及24周生活質量因問卷回收率較低不能評價。12周時全球健康狀態評分，對照組63.8分（SD 22.5），試驗組59.1分（SD 21.8）。調整基線評分及組織學亞型後平均差為5.1（99% CI –4·7 to 15·0; p=0·17）。

SNPs

成功提取了240例患者完整DNA，其中對照組為119例，試驗組為121例。兩組SNPs頻率及分佈均衡。對照組 SLC22A16基因的3個SNPs與不良預後相關，PRDX4 SNP (rs518329)與預後良好相關。試驗組次要等位基因ABCB1 rs1045642與較差的PFS相關；CDA rs2072671 SNP與較差的OS相關，CMPK1 rs4492666 SNP與OS改善有關。次要等位基因SLC22A16 rs723685與3/4級不良反應減低相關。

結論

多柔比星仍然是晚期軟組織肉瘤的標準一線方案選擇。本研究為臨床醫生選擇局部晚期或轉移性軟組織肉瘤的一線治療提供了依據。

點評

軟組織肉瘤是一種異質性很強的疾病，包括了很多不同的病理亞型。雖然既往有2期研究表明，吉西他濱聯合多西他賽對晚期軟組織肉瘤有效，但均未與標準一線方案對比，並且大部分為平滑肌肉瘤。原文也指出，對於吉西他濱聯合多西他賽治療組，僅39%的患者完成了全部治療計劃，很多患者僅接受了吉西他濱d1，而並沒有輸注d8的治療藥物，劑量密度的下降必然降低療效。另外兩組後續治療不均衡也會影響總生存的數據。

參考文獻

Gemcitabine and docetaxel versus doxorubicin as first-line treatment in previously untreated advanced unresectable or metastatic soft-tissue sarcomas (GeDDiS): a randomised controlled phase 3 trial. Doi:10.1016/ S1470-2045(17)30622-8.

責任編輯：腫瘤資訊-熊熊兔