精神分裂症已知的最大的遺傳風險被揭示
可疑基因可在青春期引發突觸剪切——來自NIH創立的研究
北京大學第六醫院黃冰潔摘譯石川審校
Steve McCarroll博士帶領博勞德研究所和哈佛醫學院的科學家團隊，對65000位受試者的基因組、700位死者的大腦屍檢結果及小鼠基因工程進行統計學分析，以探索精神分裂症已知的、強大的遺傳危險性。最強有力的證據指向C4基因，目前為止，研究發現將特定的基因至少和一部分病例發病的生物學過程相關。
“從100多年前精神分裂症首次被描述後，它深層的生物學機制始終是一個黑盒子，部分原因在於科學家無法在細胞中或動物身上模擬這種疾病。” McCarroll如是說，“人類基因組為探索這種疾病提供了強大的新渠道。探索這些基因對發病風險的影響是打開黑盒子、窺探其中、瞭解其生物學機制的一種辦法。”
McCarroll的團隊的研究成果於2016年6月27日發佈於自然雜誌網上。研究成員包括哈佛的同行Beth Stevens博士、Michael Carroll博士和AswinSekar。
美國國立精神衛生研究所（NIMH）創立的精神病基因研究團過去幾年的基因組分析發現6號染色體上包含數個和免疫功能相關的基因，它們是提示精神分裂症發病風險的最強基因信號。然而，傳統遺傳學沒有在6號染色體上發現任何與精神分裂症相關的基因。
為了探索免疫相關基因位點如何提示精神疾病的發病風險，McCarroll的團隊創立了關於“神祕的遺傳影響”的研究以探索“非傳統基因信號”。已知C4基因在免疫中的作用，且由於C4基因在人群中有顯著變異，它被作為首要研究因素。人群中攜帶不同拷貝數的基因、獨特DNA序列的個體不在少數，這使得基因以不同的方式工作。
研究者深入挖掘上述基因結構變異影響基因表達水平的複雜方式，及其與精神分裂症可能存在的關係。他們發現結構特異的基因會影響腦內基因兩種主要形式的表達。一個基因引發越多C4A形式的表達，它和精神分裂症關係越大。個體含有越多可疑基因、越多C4基因被激活，其罹患精神分裂症的風險越大。此外，C4蛋白是細胞結構中支持神經元連接的最廣泛的因子。
研究者調整小鼠分子遺傳學技術以研究突觸剪切和C4在免疫功能中的作用，結果首次發現C4基因在大腦發育中的新作用。在產後大腦成熟的關鍵時期，C4基因通過使突觸中的C3蛋白沉積對該突觸進行標記來剪切。被激活的C4基因越多，被清除的突觸越多。
這樣的精簡/剪切發生在人類大腦發育成熟時，即少年晚期/成人早期。這與精神分裂症發病年齡高度吻合。
研究者表示，發明可中和高危個體失控的C4基因表達以抑制過度突觸剪切的新型療法可能防患於未然，阻止其發展出精神疾病。他們提到，補體蛋白在免疫功能中的作用的研究取得了良好開端，得益於此，相關藥品已在研發中。
“這項研究標誌著和精神病的抗爭的關鍵轉折點，它改變了遊戲規則。”NIMH的代理主任Bruce Cuthbert博士補充道，“得益於這項在遺傳學獲得的突破性進展，我們終於能看見臨床測試、早期診斷、全新療法乃至預防措施的可能性。”
在精神分裂症的基因組分類屬性的風險相關區域中，6號染色體含有C4基因最多，標誌著它擁有最強的遺傳影響力。本研究首次解釋了特異基因引發精神分裂症發病風險的生物學途徑。
Reference
Sekar A, Biala AR,de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K Presumey J Baum M, VanDoren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE, Schizophrenia Working Group of thePsychiatric Genomics Consortium, Daly MJ, Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA.Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature.Jan 27, 2016. DOI: 10.1038/nature16549.
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