2008年3月，曼尼·帕奎奧與老對手胡安·曼紐爾·馬奎茲進行了第二次對決，比賽中帕奎奧並沒有延續一番戰首回合三次放翻對手時的勢頭，面對馬奎茲的反擊讓他有些吃不消，此時的帕奎奧和馬奎茲都處在職業生涯巔峰時期，年輕氣盛的帕奎奧孤注一擲，沒有改變賽前KO對手的初衷，一直壓著馬奎茲打。
一攻一守互有命中，場面極其火爆，雖然在第三回合帕奎奧擊倒了馬奎茲，但向來恢復能力極強的馬奎茲一點也沒受影響，隨著比賽深入馬奎茲逐漸將比分扳了回來，最終打滿了12回合，有一位裁判給出115比112馬奎茲勝，另外兩位裁判給出115比112,114比113，這樣帕奎奧2比1分歧判定贏得了這場二番戰。
值得一提的是，當主持人宣佈獲勝者是帕奎奧時，他顯得異常的興奮留下了激動的眼淚，其實二人打得非常接近，把勝利判給誰都會有爭議，如果不是帕奎奧那一次擊倒，比賽將會是平局或者馬奎茲二比一獲勝。
當年馬奎茲的存在讓推廣人阿魯姆極其頭痛，很顯然他的出現不利益帕奎奧的發展，但馬奎茲窮追不捨，並且一路跟著帕奎奧升級，直到四番戰一拳打暈帕奎奧後，他才收手並且拒絕了帕奎奧五戰的邀約。
在和馬奎茲二番戰結束後，帕奎奧再次選擇了升級，雖然當時他的家人非常反對這樣做，但帕奎奧和他的主教練極其自信，並且揚言帕奎奧一定能夠成為五個級別拳王！
帕奎奧依然延續著之前的節奏，不打過渡戰，直接挑戰冠軍頭銜，最終把目標鎖定在了時任WBC輕量級拳王大衛·迪亞茲的身上，迪亞茲的成名戰是對陣莫拉萊斯，當時他12回合擊敗了莫拉萊斯贏得了這條金腰帶，並且在首場衛冕戰中擊敗了輕量級名將蒙塔諾。
當收到帕奎奧的戰書後，迪亞茲毫不猶豫的答應了比賽，在賽前他曾表示：一年前我還是一位給帕奎奧打墊場賽的拳手，現在我成為了冠軍能和帕奎奧對決是我夢寐以求的大戰，這個級別很多人都害怕與他交手，但我不怕，我要在要在八回合內結束戰鬥。
在賽前稱重結束後，他對博彩公司給出的賠率吐槽了一番，他認為自己是衛冕拳王，理應被看好，而帕奎奧是升級挑戰，並且這已經是他第五個級別了，自己佔盡了體格身高臂展等優勢，搞不懂為什麼賽前賠率如此懸殊。
事實上，也有很大專家認為以帕奎奧的體格在輕量級135磅已經是他的極限了，沒想到兩年後他又升了三個級別並且取得了成功，不得不說帕奎奧是拳擊史上的一個奇蹟！
2008年6月28，位於內華達州的曼達拉灣大酒店內座無虛席，當帕奎奧出場時，全場一片歡呼，經過這幾年在美國的打拼，顯然他已經征服了這裡的觀眾。在比賽前幾周，由於梅威瑟宣佈退役，帕奎奧被拳壇雜誌提升到頭號位置，成為了新的P4P之王。
比賽中帕奎奧的速度並沒有因為增加體重而變慢，從第一回合開始他就對迪亞茲展開了組合拳轟炸，直到比賽結束，平均每回合打出三到四次的組合拳連擊，五回合後，迪亞茲右眼上方被打開了一道傷口，隨著比賽深入迪亞茲的面部已經血肉模糊，以至於裁判兩次中斷比賽讓醫務監督查看他的傷勢。
第九回合帕奎奧一記左手迎擊正中迪亞茲下巴，後者轟然倒地，裁判沒有讀秒直接終止了比賽，此戰帕奎奧強勢的表現贏得了一致的認可，多年後迪亞茲在接受採訪時表示：帕奎奧的速度太快，出拳角度刁鑽根本摸不清他的來路，雖然是被KO，但迪亞茲認為帕奎奧的拳頭不是最重的，他的移動和速度才是她最大的殺手鐗。
據悉，這場比賽總收益是1250萬美元（有線電視付費是25萬，單價為49.95美元），迪亞茲的收入是85萬美元，而帕奎奧的最終的收入在350萬美元左右。
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