目前，已經鑑定出超過3,000個基因的突變會導致符合孟德爾遺傳的疾病。基因治療利用載體將外源正常基因或者基因編輯工具導入靶細胞，從而達到糾正基因缺陷的目的，其能在根源上解決這些基因突變所導致的疾病。
腺相關病毒 (AAV) 以其高細胞感染性和低免疫原性成為現階段基因治療的理想載體。美國FDA在2017和2019年批准了兩個基於AAV載體的基因治療藥物，分別用於視網膜營養性萎縮症和脊髓性肌肉萎縮症（SMA）。截至2018年底，大約有145項AAV介導的基因治療在做臨床試驗。但是，尚未有針對聽力損失的AAV基因治療進入臨床，部分的原因是由於缺少合適的AAV血清型。
2019年8月19日，上海科技大學iHuman研究所鍾桂生課題組、東南大學柴人傑課題組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作，在Nature Communications雜誌在線發表了題為：AAV-ie enables safe and efficient gene transfer to inner ear cells 的最新研究論文。
該研究開發出一種可用於耳聾基因治療的AAV新變體，命名為AAV-ie (AAV-inner ear)。相較於傳統的AAV血清型，AAV-ie能夠高效且安全的靶向小鼠內耳的各種組織細胞且在支持細胞上顯示出優於其他AAV的感染率。而且，AAV-ie也能高效感染人的內耳組織細胞，提示其具有臨床應用的潛力。
目前，已經鑑定出超過3,000個基因的突變會導致符合孟德爾遺傳的疾病。基因治療利用載體將外源正常基因或者基因編輯工具導入靶細胞，從而達到糾正基因缺陷的目的，其能在根源上解決這些基因突變所導致的疾病。
腺相關病毒 (AAV) 以其高細胞感染性和低免疫原性成為現階段基因治療的理想載體。美國FDA在2017和2019年批准了兩個基於AAV載體的基因治療藥物，分別用於視網膜營養性萎縮症和脊髓性肌肉萎縮症（SMA）。截至2018年底，大約有145項AAV介導的基因治療在做臨床試驗。但是，尚未有針對聽力損失的AAV基因治療進入臨床，部分的原因是由於缺少合適的AAV血清型。
2019年8月19日，上海科技大學iHuman研究所鍾桂生課題組、東南大學柴人傑課題組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作，在Nature Communications雜誌在線發表了題為：AAV-ie enables safe and efficient gene transfer to inner ear cells 的最新研究論文。
該研究開發出一種可用於耳聾基因治療的AAV新變體，命名為AAV-ie (AAV-inner ear)。相較於傳統的AAV血清型，AAV-ie能夠高效且安全的靶向小鼠內耳的各種組織細胞且在支持細胞上顯示出優於其他AAV的感染率。而且，AAV-ie也能高效感染人的內耳組織細胞，提示其具有臨床應用的潛力。
聽力損失是最常見的感官殘疾之一，影響到世界6.8% 以上的人口 (約5億人) 。大多數情況下，聽力損失是由於耳蝸毛細胞 (Hair cell) 的損傷所致。耳蝸毛細胞負責感知和傳遞聲音，而支持細胞 (Supporting cell) 則起到支撐毛細胞並維持微環境的作用。目前，已經有100多個耳聾基因的突變被發現。大多數耳聾基因在毛細胞中表達，也有一些關鍵耳聾基因如GJB2 等則主要表達在支持細胞中。而且，耳蝸支持細胞能在一定的條件下轉分化為毛細胞，因此，靶向支持細胞的基因治療對於修正耳聾基因以及耳蝸毛細胞的再生具有重要意義。
現階段傳統的AAV血清型已經在內耳中被廣泛的嘗試，常見的AAV型AAV1、AAV2、AAV6、AAV8、AAV9等均顯示出對內耳各種細胞的低感染率。為解決現有AAV型對內耳組織細胞感染率不高的問題，鍾桂生課題組及其合作者對現有的一種AAV載體AAV-DJ進行了改造，在AAV-DJ的衣殼蛋白中插入一些特定的短肽得到了AAV突變體，並將這些AAV突變體包裝綠色熒光蛋白mNeonGreen，然後體內注射感染小鼠耳蝸，得到了一個能高效感染Sox2陽性支持細胞（品紅色）的AAV新突變體AAV-ie（圖1）。結果顯示，AAV-ie對支持細胞的感染率優於其他AAV血清型。
目前，已經鑑定出超過3,000個基因的突變會導致符合孟德爾遺傳的疾病。基因治療利用載體將外源正常基因或者基因編輯工具導入靶細胞，從而達到糾正基因缺陷的目的，其能在根源上解決這些基因突變所導致的疾病。
腺相關病毒 (AAV) 以其高細胞感染性和低免疫原性成為現階段基因治療的理想載體。美國FDA在2017和2019年批准了兩個基於AAV載體的基因治療藥物，分別用於視網膜營養性萎縮症和脊髓性肌肉萎縮症（SMA）。截至2018年底，大約有145項AAV介導的基因治療在做臨床試驗。但是，尚未有針對聽力損失的AAV基因治療進入臨床，部分的原因是由於缺少合適的AAV血清型。
2019年8月19日，上海科技大學iHuman研究所鍾桂生課題組、東南大學柴人傑課題組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作，在Nature Communications雜誌在線發表了題為：AAV-ie enables safe and efficient gene transfer to inner ear cells 的最新研究論文。
該研究開發出一種可用於耳聾基因治療的AAV新變體，命名為AAV-ie (AAV-inner ear)。相較於傳統的AAV血清型，AAV-ie能夠高效且安全的靶向小鼠內耳的各種組織細胞且在支持細胞上顯示出優於其他AAV的感染率。而且，AAV-ie也能高效感染人的內耳組織細胞，提示其具有臨床應用的潛力。
聽力損失是最常見的感官殘疾之一，影響到世界6.8% 以上的人口 (約5億人) 。大多數情況下，聽力損失是由於耳蝸毛細胞 (Hair cell) 的損傷所致。耳蝸毛細胞負責感知和傳遞聲音，而支持細胞 (Supporting cell) 則起到支撐毛細胞並維持微環境的作用。目前，已經有100多個耳聾基因的突變被發現。大多數耳聾基因在毛細胞中表達，也有一些關鍵耳聾基因如GJB2 等則主要表達在支持細胞中。而且，耳蝸支持細胞能在一定的條件下轉分化為毛細胞，因此，靶向支持細胞的基因治療對於修正耳聾基因以及耳蝸毛細胞的再生具有重要意義。
現階段傳統的AAV血清型已經在內耳中被廣泛的嘗試，常見的AAV型AAV1、AAV2、AAV6、AAV8、AAV9等均顯示出對內耳各種細胞的低感染率。為解決現有AAV型對內耳組織細胞感染率不高的問題，鍾桂生課題組及其合作者對現有的一種AAV載體AAV-DJ進行了改造，在AAV-DJ的衣殼蛋白中插入一些特定的短肽得到了AAV突變體，並將這些AAV突變體包裝綠色熒光蛋白mNeonGreen，然後體內注射感染小鼠耳蝸，得到了一個能高效感染Sox2陽性支持細胞（品紅色）的AAV新突變體AAV-ie（圖1）。結果顯示，AAV-ie對支持細胞的感染率優於其他AAV血清型。
圖1. AAV-ie高效感染小鼠耳蝸支持細胞
同時，研究人員也對AAV-ie的安全性進行了驗證，通過掃描電鏡和聽力測試等手段發現AAV-ie並不影響毛細胞的形態和小鼠聽力（圖2）。這些結果提示AAV-ie是一個安全且高效的載體。
目前，已經鑑定出超過3,000個基因的突變會導致符合孟德爾遺傳的疾病。基因治療利用載體將外源正常基因或者基因編輯工具導入靶細胞，從而達到糾正基因缺陷的目的，其能在根源上解決這些基因突變所導致的疾病。
腺相關病毒 (AAV) 以其高細胞感染性和低免疫原性成為現階段基因治療的理想載體。美國FDA在2017和2019年批准了兩個基於AAV載體的基因治療藥物，分別用於視網膜營養性萎縮症和脊髓性肌肉萎縮症（SMA）。截至2018年底，大約有145項AAV介導的基因治療在做臨床試驗。但是，尚未有針對聽力損失的AAV基因治療進入臨床，部分的原因是由於缺少合適的AAV血清型。
2019年8月19日，上海科技大學iHuman研究所鍾桂生課題組、東南大學柴人傑課題組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作，在Nature Communications雜誌在線發表了題為：AAV-ie enables safe and efficient gene transfer to inner ear cells 的最新研究論文。
該研究開發出一種可用於耳聾基因治療的AAV新變體，命名為AAV-ie (AAV-inner ear)。相較於傳統的AAV血清型，AAV-ie能夠高效且安全的靶向小鼠內耳的各種組織細胞且在支持細胞上顯示出優於其他AAV的感染率。而且，AAV-ie也能高效感染人的內耳組織細胞，提示其具有臨床應用的潛力。
聽力損失是最常見的感官殘疾之一，影響到世界6.8% 以上的人口 (約5億人) 。大多數情況下，聽力損失是由於耳蝸毛細胞 (Hair cell) 的損傷所致。耳蝸毛細胞負責感知和傳遞聲音，而支持細胞 (Supporting cell) 則起到支撐毛細胞並維持微環境的作用。目前，已經有100多個耳聾基因的突變被發現。大多數耳聾基因在毛細胞中表達，也有一些關鍵耳聾基因如GJB2 等則主要表達在支持細胞中。而且，耳蝸支持細胞能在一定的條件下轉分化為毛細胞，因此，靶向支持細胞的基因治療對於修正耳聾基因以及耳蝸毛細胞的再生具有重要意義。
現階段傳統的AAV血清型已經在內耳中被廣泛的嘗試，常見的AAV型AAV1、AAV2、AAV6、AAV8、AAV9等均顯示出對內耳各種細胞的低感染率。為解決現有AAV型對內耳組織細胞感染率不高的問題，鍾桂生課題組及其合作者對現有的一種AAV載體AAV-DJ進行了改造，在AAV-DJ的衣殼蛋白中插入一些特定的短肽得到了AAV突變體，並將這些AAV突變體包裝綠色熒光蛋白mNeonGreen，然後體內注射感染小鼠耳蝸，得到了一個能高效感染Sox2陽性支持細胞（品紅色）的AAV新突變體AAV-ie（圖1）。結果顯示，AAV-ie對支持細胞的感染率優於其他AAV血清型。
圖1. AAV-ie高效感染小鼠耳蝸支持細胞
同時，研究人員也對AAV-ie的安全性進行了驗證，通過掃描電鏡和聽力測試等手段發現AAV-ie並不影響毛細胞的形態和小鼠聽力（圖2）。這些結果提示AAV-ie是一個安全且高效的載體。
圖2. AAV-ie是一個安全的病毒載體
為探索AAV-ie的臨床應用的可能性，鍾桂生組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作，用AAV-ie-mNeonGreen感染病人的內耳組織樣本。結果顯示其也能高效的感染人的毛細胞和支持細胞。（圖3）
目前，已經鑑定出超過3,000個基因的突變會導致符合孟德爾遺傳的疾病。基因治療利用載體將外源正常基因或者基因編輯工具導入靶細胞，從而達到糾正基因缺陷的目的，其能在根源上解決這些基因突變所導致的疾病。
腺相關病毒 (AAV) 以其高細胞感染性和低免疫原性成為現階段基因治療的理想載體。美國FDA在2017和2019年批准了兩個基於AAV載體的基因治療藥物，分別用於視網膜營養性萎縮症和脊髓性肌肉萎縮症（SMA）。截至2018年底，大約有145項AAV介導的基因治療在做臨床試驗。但是，尚未有針對聽力損失的AAV基因治療進入臨床，部分的原因是由於缺少合適的AAV血清型。
2019年8月19日，上海科技大學iHuman研究所鍾桂生課題組、東南大學柴人傑課題組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作，在Nature Communications雜誌在線發表了題為：AAV-ie enables safe and efficient gene transfer to inner ear cells 的最新研究論文。
該研究開發出一種可用於耳聾基因治療的AAV新變體，命名為AAV-ie (AAV-inner ear)。相較於傳統的AAV血清型，AAV-ie能夠高效且安全的靶向小鼠內耳的各種組織細胞且在支持細胞上顯示出優於其他AAV的感染率。而且，AAV-ie也能高效感染人的內耳組織細胞，提示其具有臨床應用的潛力。
聽力損失是最常見的感官殘疾之一，影響到世界6.8% 以上的人口 (約5億人) 。大多數情況下，聽力損失是由於耳蝸毛細胞 (Hair cell) 的損傷所致。耳蝸毛細胞負責感知和傳遞聲音，而支持細胞 (Supporting cell) 則起到支撐毛細胞並維持微環境的作用。目前，已經有100多個耳聾基因的突變被發現。大多數耳聾基因在毛細胞中表達，也有一些關鍵耳聾基因如GJB2 等則主要表達在支持細胞中。而且，耳蝸支持細胞能在一定的條件下轉分化為毛細胞，因此，靶向支持細胞的基因治療對於修正耳聾基因以及耳蝸毛細胞的再生具有重要意義。
現階段傳統的AAV血清型已經在內耳中被廣泛的嘗試，常見的AAV型AAV1、AAV2、AAV6、AAV8、AAV9等均顯示出對內耳各種細胞的低感染率。為解決現有AAV型對內耳組織細胞感染率不高的問題，鍾桂生課題組及其合作者對現有的一種AAV載體AAV-DJ進行了改造，在AAV-DJ的衣殼蛋白中插入一些特定的短肽得到了AAV突變體，並將這些AAV突變體包裝綠色熒光蛋白mNeonGreen，然後體內注射感染小鼠耳蝸，得到了一個能高效感染Sox2陽性支持細胞（品紅色）的AAV新突變體AAV-ie（圖1）。結果顯示，AAV-ie對支持細胞的感染率優於其他AAV血清型。
圖1. AAV-ie高效感染小鼠耳蝸支持細胞
同時，研究人員也對AAV-ie的安全性進行了驗證，通過掃描電鏡和聽力測試等手段發現AAV-ie並不影響毛細胞的形態和小鼠聽力（圖2）。這些結果提示AAV-ie是一個安全且高效的載體。
圖2. AAV-ie是一個安全的病毒載體
為探索AAV-ie的臨床應用的可能性，鍾桂生組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作，用AAV-ie-mNeonGreen感染病人的內耳組織樣本。結果顯示其也能高效的感染人的毛細胞和支持細胞。（圖3）
圖3. AAV-ie高效感染人橢圓囊組織樣本
雖然AAV-ie能高效感染耳蝸支持細胞，但是其基因治療的潛力還需驗證。因此，研究人員將帶有耳蝸毛細胞再生因子Atoh1的AAV-ie病毒注射入小鼠內耳，發現AAV-ie–Atoh1能大量再生Myo7a陽性（品紅色）的毛細胞（圖4），提示AAV-ie具有再生應用的潛能。
目前，已經鑑定出超過3,000個基因的突變會導致符合孟德爾遺傳的疾病。基因治療利用載體將外源正常基因或者基因編輯工具導入靶細胞，從而達到糾正基因缺陷的目的，其能在根源上解決這些基因突變所導致的疾病。
腺相關病毒 (AAV) 以其高細胞感染性和低免疫原性成為現階段基因治療的理想載體。美國FDA在2017和2019年批准了兩個基於AAV載體的基因治療藥物，分別用於視網膜營養性萎縮症和脊髓性肌肉萎縮症（SMA）。截至2018年底，大約有145項AAV介導的基因治療在做臨床試驗。但是，尚未有針對聽力損失的AAV基因治療進入臨床，部分的原因是由於缺少合適的AAV血清型。
2019年8月19日，上海科技大學iHuman研究所鍾桂生課題組、東南大學柴人傑課題組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作，在Nature Communications雜誌在線發表了題為：AAV-ie enables safe and efficient gene transfer to inner ear cells 的最新研究論文。
該研究開發出一種可用於耳聾基因治療的AAV新變體，命名為AAV-ie (AAV-inner ear)。相較於傳統的AAV血清型，AAV-ie能夠高效且安全的靶向小鼠內耳的各種組織細胞且在支持細胞上顯示出優於其他AAV的感染率。而且，AAV-ie也能高效感染人的內耳組織細胞，提示其具有臨床應用的潛力。
聽力損失是最常見的感官殘疾之一，影響到世界6.8% 以上的人口 (約5億人) 。大多數情況下，聽力損失是由於耳蝸毛細胞 (Hair cell) 的損傷所致。耳蝸毛細胞負責感知和傳遞聲音，而支持細胞 (Supporting cell) 則起到支撐毛細胞並維持微環境的作用。目前，已經有100多個耳聾基因的突變被發現。大多數耳聾基因在毛細胞中表達，也有一些關鍵耳聾基因如GJB2 等則主要表達在支持細胞中。而且，耳蝸支持細胞能在一定的條件下轉分化為毛細胞，因此，靶向支持細胞的基因治療對於修正耳聾基因以及耳蝸毛細胞的再生具有重要意義。
現階段傳統的AAV血清型已經在內耳中被廣泛的嘗試，常見的AAV型AAV1、AAV2、AAV6、AAV8、AAV9等均顯示出對內耳各種細胞的低感染率。為解決現有AAV型對內耳組織細胞感染率不高的問題，鍾桂生課題組及其合作者對現有的一種AAV載體AAV-DJ進行了改造，在AAV-DJ的衣殼蛋白中插入一些特定的短肽得到了AAV突變體，並將這些AAV突變體包裝綠色熒光蛋白mNeonGreen，然後體內注射感染小鼠耳蝸，得到了一個能高效感染Sox2陽性支持細胞（品紅色）的AAV新突變體AAV-ie（圖1）。結果顯示，AAV-ie對支持細胞的感染率優於其他AAV血清型。
圖1. AAV-ie高效感染小鼠耳蝸支持細胞
同時，研究人員也對AAV-ie的安全性進行了驗證，通過掃描電鏡和聽力測試等手段發現AAV-ie並不影響毛細胞的形態和小鼠聽力（圖2）。這些結果提示AAV-ie是一個安全且高效的載體。
圖2. AAV-ie是一個安全的病毒載體
為探索AAV-ie的臨床應用的可能性，鍾桂生組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作，用AAV-ie-mNeonGreen感染病人的內耳組織樣本。結果顯示其也能高效的感染人的毛細胞和支持細胞。（圖3）
圖3. AAV-ie高效感染人橢圓囊組織樣本
雖然AAV-ie能高效感染耳蝸支持細胞，但是其基因治療的潛力還需驗證。因此，研究人員將帶有耳蝸毛細胞再生因子Atoh1的AAV-ie病毒注射入小鼠內耳，發現AAV-ie–Atoh1能大量再生Myo7a陽性（品紅色）的毛細胞（圖4），提示AAV-ie具有再生應用的潛能。
圖4. AAV-ie-Atoh1促進毛細胞再生
據悉，AAV-ie是第一個在耳蝸中能高效感染支持細胞的AAV載體，該研究也首次在小鼠耳蝸中利用AAV載體實現了毛細胞再生。而且，對人樣本的感染也顯示AAV-ie可能具有臨床應用的價值。AAV-ie血清型以及其在基因治療中的應用已經申請國家專利和國際專利。
本研究由上海科技大學iHuman研究所鍾桂生課題組、東南大學柴人傑課題組與復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉課題組合作完成。鍾桂生組的博士後談方誌、儲岑鳳博士、東南大學齊潔玉博士以及復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李文妍醫生為共同第一作者。鍾桂生教授、柴人傑教授、李華偉教授和談方誌為共同通訊作者。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41467-019-11687-8
