在昨天的《新英格蘭醫學雜誌》上，輝瑞公司研發的小分子janus激酶（JAK）抑制劑Tofacitinib治療潰瘍性結腸炎（UC）的三項III期臨床試驗結果終於公佈了[1]！研究證明，在中度至重度UC患者中，Tofacitinib 的治療是有效的，而且許多患者療效可以持續一年多！
哈佛醫學院的Sonia Friedman博士還在同期雜誌上為這次的臨床結果撰寫了一篇評論文章，她認為Tofacitinib治療UC是“非常有前途的”[2]。
Tofacitinib
一直以來，UC在西方發達國家發病率居高不下，科學家懷疑部分原因是不健康的“西方飲食方式”，而近年來，隨著經濟的發展和生活方式的改變，包括我國在內的發展中國家UC的發病率也呈持續上升狀態[3]。UC雖然不是“致命性”的疾病，但是會極大地影響患者的生活質量，還會引起眼睛、肝臟等器官的併發症，反覆發作的炎症更是會增加患結腸癌的風險[4]！
目前在臨床上，治療UC的藥物不少，其中柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine）就是一個“資深代表”，已經有五十多年的歷史了，主要用於治療輕度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的藥物包括糖皮質激素類，但是因為風險大於益處，所以不會作為長期的治療手段。再進一步就是單克隆抗體藥物，這類藥物也有一些缺陷，比如成本高昂、產生藥物抗體影響藥物安全性和有效性，以及靜脈給藥的方式不夠方便等等[2]。
前方圖片高能預警，非戰鬥人員請迅速撤離
潰瘍性結腸炎患者內窺鏡照片
在這樣的“大環境”下，Tofacitinib的“良好效果”對於被重度UC折磨的患者來說，無疑是一個新的好消息！作為小分子藥物，它可以口服，而且起效快、半衰期更短，也不會產生藥物抗體，另外比生物藥物製造容易，能夠一定程度上降低成本。而且Tofacitinib並不能算是一個“新藥”，早在2012年，它就被FDA批准用於治療類風溼性關節炎了。
在獲批的同年，Tofacitinib治療UC的II期臨床實驗結果也公佈了，在8周的臨床實驗中，研究人員分別給患者以0.5mg、3mg、10mg和15mg的Tofacitinib，與同劑量的安慰劑做對比。Tofacitinib組的患者分別有13%、33%、48%和41%的病情得到緩解和控制，而安慰劑組均只有10%[5]。在II期臨床實驗效果的“鋪墊”下，輝瑞接著申請了III期的臨床試驗，經過4年多的時間，三個III期臨床實驗的結果終於發表了！
II期臨床試驗結果，A為患者對藥物的響應率，B為患者病情緩解率
從II期實驗中我們可以看出，10mg的劑量下，患者的緩解率是最高的。因此，這次研究人員就針對10mg的劑量再次進行了更大型的實驗。其中兩個實驗（OCTAVE Induction 1＆2）分別包括598和541例患者，這些患者都是中度至重度UC，且接受過其他多種藥物的治療，但是沒有效果或是不能耐受副作用。研究人員將他們各自分為兩組，每天服用兩次Tofacitinib或安慰劑。
結果顯示，在OCTAVE Induction 1實驗中，8周後，實驗組（476例）有18.5%的患者病情緩解，安慰劑組（122例）有8.2%；而OCTAVE Induction 2實驗中，差距更大一些，實驗組（429例）有16.6%，安慰劑組（112例）只有3.6%。除此之外，腸道黏膜癒合率也有不小的差異，實驗組達到了安慰劑組的2倍以上。
另一項III例臨床實驗（OCTAVE Sustain）可以算是“再進一步”，主要評估了藥物療效的持續效果。參與實驗的共有593名患者，都是參加了OCTAVE Induction 1＆2，並且有良好療效的。他們被分為3組，分別服用52周5mg、10mg的Tofacitinib以及安慰劑。在實驗結束的時候，三組持續保持病情緩和狀態的分別有34.3%、40.6%和11.1%。
OCTAVE Induction 1＆2和OCTAVE Sustain結果，A為患者病情緩解率，B為患者腸道黏膜癒合率
儘管臨床實驗取得了不錯的效果，但是我們還是要注意，Tofacitinib並不是一個“完美的”藥物，在實驗中，實驗組的總體感染率是要略高於安慰劑組的。而且實驗組的患者中有5人患上了非黑色素瘤皮膚癌，還有5人出現了心血管疾病，而安慰劑組只有2例惡性腫瘤，其中1例為非黑色素瘤皮膚癌。我們應該意識到，大多數藥物都是療效與風險並存的。
研究的第一作者，加州大學聖地亞哥分校醫學院的胃腸病學教授，William J. Sandborn認為，完整的III期臨床實驗結果的發表是一個重要的里程碑，如果能夠經過FDA的批准，Tofacitinib可能會成為中度至重度UC患者的新治療選擇[6]。而Friedman博士希望針對Tofacitinib能進行更進一步的臨床試驗，來驗證它“是否會成為改變‘遊戲規則’的療法”[2]。
參考資料：
[1] W.J. Sandborn, C. Su, B.E. Sands, et al. Tofacitinib Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. The New England Journal of Medicine. 2017. 376;18:1723-1736.
[2] Sonia Friedman. Tofacitinib for Ulcerative Colitis — A Promising Step Forward. N Engl J Med 2017; 376：1792-1793
[3] Ng S C, Bernstein C N, Vatn M H, et al. Geographical variability and environmental risk factors in inflammatory bowel disease[J]. Gut, 2013, 62(4): 630-649.
[4] Wanderås, Magnus Hofrenning; Moum, Bjørn A; Høivik, Marte Lie; Hovde, Øistein (2016-05-06). "Predictive factors for a severe clinical course in ulcerative colitis: Results from population-based studies".World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 7 (2): 235–241. doi:10.4292/wjgpt.v7.i2.235
[5] Sandborn W J, Ghosh S, Panes J, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(7): 616-624.
[6] http://press.pfizer.com/press-release/phase-3-octave-studies-oral-tofacitinib-ulcerative-colitis-results-published-new-engla
