先是五國伐齊，齊國被打的就剩下兩座城池，幾乎被亡國；又經過田單用“火牛陣”大破燕軍，收復了齊國的土地。齊國經過這一番起落，已經無力和西方的秦國對峙了。齊、秦之間的平衡被打破，山東諸國已經無力阻擋秦國東進的步伐了。
秦國東進有兩個選擇，一個是東出函谷關，沿著黃河向東，對付三晉；二是南下出武關或者從巴、蜀出扦關，攻打楚國。這是秦國要攻打三晉就要和楚國親近，要攻打楚國，就要聯合三晉，避免秦國陷入兩面作戰的境地。
公元前283年，秦昭王趁著各國的注意力都集中在齊國的時候，對魏國發起了進攻。秦軍從函谷關沿著黃河東進，奪取了魏國的林、安城，直接逼近魏國國都大梁。魏國在秦國出兵之前就得到了情報，魏昭王和魏相田文商量好了對策，聯合趙、燕一起抵抗秦國。
孟嘗君田文先到趙國，找趙惠文王借兵，以脣亡齒寒為藉口說服了趙惠文王，趙國出兵十萬，戰車三百救魏；接著田文又到燕國，燕王以燕國這兩年還沒恢復元氣為藉口，拒絕出兵。於是，田文以魏國割地給秦，聯合秦、韓、趙一起伐燕來嚇唬燕王，燕王只好出兵八萬，戰車兩百，跟隨田文救援魏國。幸好燕、趙兩國的援軍及時趕到，秦王被迫向魏國請和。
第二年，秦國跟魏國、韓國修好，掉頭攻打趙國。秦國連續對趙國發起了三次進攻，每次都有一定的戰果，白起更是在代地光狼城屠殺趙卒三萬。但是，三晉脣齒相依，一旦有危險，就相互救援，秦國一時間也沒有什麼好的辦法，如果秦國再逼迫三晉，很有可能再來一次合縱抗秦，這樣秦國就得不償失了。
楚國趁著秦國攻伐三晉的時候，出兵攻打秦國的西南地區。於是，秦昭王開始把兵力往南方調派，準備專心對付楚國。在公元前280年，司馬錯從隴西出發，在巴、蜀補充了十萬人馬和大量的糧草、戰船，直接攻佔了楚國的黔中郡，楚國被迫向秦國割地求和。
秦國對楚國初步的戰爭，獲取了一定的戰果。於是，秦王約了趙惠文王在澠池相會，秦國和趙國停戰修好，好集中精力專心對付楚國。同年，秦將白起率領秦軍從武關南下，大舉伐楚。秦軍在白起的帶領下，很快的攻入了楚國腹地，在奪取楚國的鄧後，直接逼向楚國的鄢。鄢是楚都郢的門戶，是楚國的別都，楚王勢必要派出楚軍主力死守。
面對楚軍的死守，白起引鄢水進入長渠（白起渠），把水從城西灌入城東。楚國軍民被淹死數十萬人，鄢城隨之陷落。接著，白起又攻下了郢都上游的西陵。在公元前278年，秦軍攻破了楚都郢，接著拿下了竟陵、安陸，向南攻到了洞庭湖以及南地。白起在楚境不光殺人掠地，還一把火把西陵的楚先王陵墓給燒了。秦國在楚國的郢建立了南郡，白起被封為武安君。楚頃襄王則從郢逃命到了城陽，後來把楚國的都城遷到了陳。
第二年（公元前277年），秦國的蜀中郡守張若帶兵伐楚，拿下了楚國的巫郡和江南，設立了黔中郡。公元前276年，楚頃襄王攻擊淮、汝流域，收復了被秦軍佔領的江南十五個邑，從新建立抵禦秦軍的防線。
在秦楚的鄢郢之戰中，秦軍從巴、蜀和武關兩個方向對楚國實行打擊，並且取得了極大的戰國。楚國元氣大傷，實力大跌，這為秦國下一步攻打三晉創造了極好的條件。
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