癌度對於腫瘤的耐藥問題非常關注，癌度船長項目是探索以進化的思維來理解腫瘤的發生、腫瘤的耐藥，有規律地使用靶向藥物來最大化地獲益。
我們目前仍然不能很好地理解腫瘤的耐藥問題，在面對一份基因檢測報告時，我們可以看到很多的突變基因，還有很多基因是根本無意義的突變。這些基因檢測報告會告訴我們，A基因突變使用B藥，C基因突變使用D藥，但是這些基因同時出現意味著什麼，以及它們之間的關係等等。
最近的一篇文獻報道了在信號通路的視角下理解基因突變和腫瘤耐藥，癌度編譯出來給大家參考。
腫瘤細胞是腫瘤的組成單位，腫瘤細胞這東西本身是具有異於正常細胞的。比如抑制凋亡、誘導血管生成、抵制免疫等等，如下圖是腫瘤細胞所具有的十大特徵，這些特點對於腫瘤細胞的增殖和腫瘤的轉移都是非常必要的。
圖1：腫瘤的十大特徵
如果有藥物可以在這些腫瘤的特點上發揮效果，而且毒副作用較小，那就是可以是一個不錯的藥物了。但是遺憾的是，腫瘤總是可以很快地找到代償機制，繞過被藥物抑制的信號通路，產生對藥物的抗性。
腫瘤的藥物耐藥有多種可能的機制，如通過一些細胞膜的通道蛋白將藥物分子給泵出去，不讓藥物接觸靶點。一些化療藥物如鉑類破壞了DNA，則腫瘤細胞可以啟動DNA的修復，或者在P53這個蛋白上做手腳，因為當細胞的DNA損傷嚴重時，P53可能會啟動凋亡機制，如果P53出現了問題，即便是DNA損傷嚴重也可以矇混過關。
另外還有影響細胞微環境，在藥物靶點上發生二次突變等（如EGFR基因的T790M突變）。另外還有一些證據表明耐藥會涉及到表觀遺傳學，但是不管怎樣，只需要瞭解這個耐藥的機制非常複雜，這也是為何基因檢測結果弄出來那麼多基因突變，但是該如何用藥確實給不出什麼好的參考。
圖2：腫瘤的耐藥機制
解決腫瘤耐藥的方式是藥物組合，也就是原本堵住一個位置，如果腫瘤細胞繞開了，那就多選擇幾個點去阻止。目前科學家認為對腫瘤基因組的瞭解已經可以降低腫瘤的死亡率了。目前最關鍵的問題不是徹底把腫瘤耐藥的方方面面搞清楚，而是去研究為何某種藥物組合有效，而另外兩種藥物組合無效。
本篇研究中，研究者認為對於腫瘤細胞的增殖和侵襲是涉及到兩條核心信號通路，這兩條信號通路存在一定的交叉，而且每一條核心信號通路都有多條替代途徑，有時耐藥發生在某一條核心信號通路中，更多的時候是發生在另外一條核心信號通路里。這裡形象地以飛機和高鐵是兩條從北京到廣州的核心的路線，每一種路線本身有替代途徑，如國航的飛機票沒有了，可以買南航的飛機票。但是，也可以是某一航空公司的機票沒有了，就乘高鐵了。
圖3：兩條在細胞增殖中相對獨立的信號通路，MAPK和Hippo信號通路
如上圖3所示，在MAPK信號通路中，EGFR激活了Ras進而打開了MAPK信號通路，導致一些轉錄因子的激活，如Elk1和c-Jun(見紅色的方框線所示)。在第二條平行的信號通路里，Hippo信號通路中的YAP1被磷酸化，進而被降解掉（見藍色的方框線所示）。
如果使用一些藥物，如Raf抑制劑對腫瘤的驅動突變BRAF的V600E進行抑制，進而阻斷了MAPK信號通路。腫瘤的耐藥可能發生在Hippo信號通路，通過將Hippo信號通路失活導致YAP1蛋白不能被磷酸化，沒有被磷酸化的YAP1蛋白不能被降解，也就進入細胞核，通過和TEAD結合形成蛋白複合體，來促進導致細胞增殖的基因表達，替代了MAPK信號通路的作用。
這裡需要著重注意的是，MAPK和Hippo信號通路是相對獨立的，在圖3可以看出來，這種情況再怎麼去聯合藥物打擊MAPK信號通路都可能是沒有意義的。當然，腫瘤細胞也可以使用替代策略，激活MEK5來替代被抑制的MEK1/2，目前關於MEK5的激活方式還不清楚，但是MEK5的激活使得腫瘤細胞繞過了MEK1/2，重新激活了MAPK信號通路。
因此這提醒我們，研究腫瘤的耐藥問題，一定要把基因突變信息放在信號通路里去全局地觀察和理解，尤其是注重基因突變是激活突變還是失活突變，基因突變是否是有意義的——即確實導致了腫瘤細胞的增殖（無意義的多態性可以忽略掉），尤其著重去理解這些基因突變在信號通路中的位置，是否是不同的信號通路，如上圖所示，假如是兩個相對獨立的信號通路，那麼單獨打擊一條信號通路的意義是不大的。
MAPK和Hippo信號通路相對獨立地在細胞增殖中發揮作用。準確識別出腫瘤的關鍵信號通路非常重要，但是也比較困難。由於腫瘤的異質性，不同的癌細胞具有不同的耐藥機制。
美國國家癌症研究中心（NCI）啟動的一項計劃就是系統性地來篩選藥物組合，通過100個FDA批准的抗腫瘤藥物的組合，驗證他們在腫瘤細胞系的效果。這一計劃涉及到了5000種藥物組合和30萬個試驗，不過僅有一種藥物組合進入了臨床階段。
但是我們相信，隨著基因組測序技術的進步，以及對信號通路之間的瞭解，對於通過藥物組合來解決耐藥問題是樂觀的。
在這篇文獻裡，我們沒有能給到病友一個結論，或者目前來看也不存在這樣的結論：怎麼做才能避免或解決耐藥的問題。耐藥的原因是多方面的，有時候會簡單一些，如EGFR基因的T790M突變導致的對吉非替尼、厄洛替尼耐藥，我們使用第三代EGFR的抑制劑奧希替尼就可以，當然奧希替尼耐藥後就辦法不多了，不管是C797S還是MET，複雜的耐藥機制會使得藥物組合選擇比較困難。
很多時候，病友們會遇到一些情況是：就是按照基因檢測報告的推薦用藥，但是腫瘤還是進展。那麼這篇文獻給我們的提示就是，看是否有其他的基因突變，這些基因突變是否在另外一條信號通路里發揮了一定作用，導致了腫瘤的耐藥。
最後，癌度仍然建議有條件的病友要接納二代基因檢測技術，尤其是現在檢測幾十個基因，幾百個基因的價格基本上都很低了（假如只測一個EGFR基因，如果陰性，都不知道是真的沒有突變還是樣本沒有取到癌細胞，而測多的基因就不存在這問題，因為腫瘤是一定有基因突變的，幾百個基因測組織樣本是陰性只能說明是樣本里沒有癌細胞）。
對於珍貴的組織樣本進行全面的基因檢測，再將這些基因突變信息在信號通路里去查看，它們的位置和相互關係，是否是激活了某些通路，這樣或者能夠更加清楚地瞭解腫瘤細胞增殖的原因，進而更有針對性地制定藥物使用決策。
編者：翱宇
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