日前，百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb, BMS)公司公佈了該公司研發的LAG-3單克隆抗體relatlimab與PD-1療法Opdivo聯合治療黑色素瘤患者的最新臨床試驗結果。根據臨床1/2a期臨床試驗結果，該公司將推動relatlimab進入後期臨床試驗。
靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑在臨床上取得的成功讓免疫療法成為治療某些癌症的標準療法。但是越來越多的癌症患者對PD-1/PD-L1療法產生抗性或者接受治療後癌症復發。解決這個問題的一種策略是使用聯合療法來靶向不同的免疫檢查點蛋白。
▲T細胞表面的負調節因子（圖片來源：《Nature Reviews | Immunology》）
LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3)是一種表達在效應T淋巴細胞和調節T細胞表面的免疫檢查點受體蛋白。LAG-3具有調控T細胞免疫反應、激活和增長的功能。臨床前研究發現抑制LAG-3能夠讓T細胞重新獲得細胞毒性，從而增強對腫瘤的殺傷效果。同時抑制LAG-3還能夠降低調節T細胞抑制免疫反應的功能，因此LAG-3被認為是一個比其它免疫檢查點蛋白更吸引人的靶點。
BMS公司開發的relatlimab又名BMS-986016，是一種靶向LAG-3的單克隆抗體。在名為CA224-020的臨床1/2a期試驗中，relatlimab與BMS公司開發的PD-1抑制劑Opdivo構成組合療法治療實體瘤患者。這些患者中包括對PD-1/PD-L1免疫療法沒有反應或者產生抗性的黑色素瘤患者。在ESMO年會上發表的最新結果顯示，在這些患者中，腫瘤周圍免疫細胞中表達LAG-3的患者對relatlimab和Opdivo組合療法的客觀緩解率(objective response rate, ORR)為18%，而表達LAG-3的腫瘤周圍免疫細胞小於1％的患者的ORR為5％。這一結果確認了LAG-3是一個有效靶點。同時，LAG-3/Opdivo組合療法的安全性與Opdivo單一療法的安全性相似。
▲LAG-3膜蛋白和LAG-3分泌蛋白（圖片來源：《Nature Reviews | Immunology》）
“對於LAG-3陽性的腫瘤來說，患者緩解率提高了3倍，”BMS公司腫瘤學負責人 Fouad Namouni博士說。這項研究的主要作者，意大利國家腫瘤研究所(Istituto Nazionale Tumori) 的Paolo Ascierto 博士補充道：“這些結果表明relatlimab與Opdivo的組合對攜帶表達LAG-3免疫細胞腫瘤的患者尤其有益。這一組合療法的影響值得我們進一步研究。”
BMS公司計劃將relatlimab推進後期臨床試驗，該公司新資源開發負責人Vicki Goodman博士表示，relatlimab的第一個適應症將為黑色素瘤。“在治療黑色素瘤方面它顯然具有抗癌活性，”她說。
參考資料：
[1] Bristol-Myers advances new LAG-3 drug relatlimab to fight PD-1 resistance
[2] Anti-LAG-3 (BMS-986016) in Combination with Opdivo (nivolumab) Showed Activity in Patients with Melanoma Who Were Relapsed or Refractory to Anti-PD-1/PD-L1 Therapy
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