真的有一種藥物可以治癒癌症嗎？
如果有，那麼很可能就是腫瘤免疫藥物。
隨著2013年美國《紐約時報》和《科學》雜誌將腫瘤免疫治療評為“重大突破”，業界普遍認為：腫瘤免疫治療是癌症領域最具突破意義的創新療法。最知名的例子是，美國前總統卡特在晚期黑色素瘤已經擴散到肝部和腦部，在使用一種腫瘤免疫藥物之後，腫瘤神奇般地消失，目前沒有復發跡象。
過去幾年，最早開始研發通過增強人體免疫系統來抗癌的藥物的公司——百時美施貴寶（Bristol-MyersSquibb,BMS）已經成為行業最被關注的公司之一。
現有的腫瘤免疫藥物，主要通過抑制通路中相關靶點（又稱免疫檢查點）的活性，如CTLA-4、PD-1等，令免疫系統發揮其應有功效，幫助檢測和攻擊癌細胞。
2011年，BMS推出了全球首個獲批上市的腫瘤免疫治療藥物抗CTLA-4抑制劑Ipilimumab。2014年，抗PD-1抑制劑Nivolumab在全球上市，在臨床上證實能夠顯著改善癌症患者的長期生存率。目前，BMS正在進行或計劃中的註冊試驗的腫瘤類型多達14種。值得一提的是：Nivolumab有5個臨床試驗都因為提前達到了臨床試驗終點而得以提前終止。短短兩年當中，Nivolumab在美國獲批用於治療10個適應症。
如果說放療好比使用放大鏡針對雜草增強陽光照射，從而使雜草乾枯，那麼免疫治療就好比往土壤裡添加除草肥料。這種肥料能夠使土壤肥沃，幫助控制雜草，繼而使花園恢復健康，但土壤中肥料過多也可能會對花園造成損害。
2017年4月8日，CSCO中國首屆腫瘤免疫治療高峰論壇上，BMS的中國開發部負責人阮卡淳（Katrin Rupalla）博士做了報告。今年是她加入製藥業的第三十個年頭，在接受南方週末記者採訪時，她更為欣喜的是，“隨著腫瘤免疫治療時代的到來，我們將進入腫瘤治療的黃金時代”。
（受訪者供圖/圖）
並非對所有腫瘤有效
南方週末：為什麼說現在是腫瘤治療的黃金時代？
阮卡淳：這是全球的科學界的一致共識。從最開始的手術治療到上世紀70年代化放療，再到上世紀90年代初開始的靶向治療，傳統的腫瘤治療方式都有各種各樣的侷限性。手術創傷大，化療有較高的細胞毒性，而靶向治療針對患者群則非常有限，特別是隨著時間推移，當患者出現轉移灶時，長期的總生存率並不樂觀，所以我們一直在找更好、更有效的替代方案治療癌症。現在誕生的腫瘤免疫療法，不僅對早期癌症有較好的效果，更重要的是能夠在中長期獲得良好的生存率，這也是所有醫生的夢想。如果能看到患者在接受腫瘤免疫治療十年後，可以不受癌細胞干擾而正常生活，就是醫生最大的欣慰了。
南方週末：免疫治療並不新鮮，國內也有應用，各種免疫治療有什麼區別嗎？
阮卡淳：免疫治療的方式主要分為主動和被動兩種。前者直接作用於患者自身免疫系統，它有三種作用機制：首先是細胞因子的治療。這種誕生於90年代的療法，並未讓患者的存活率得到顯著提高。第二種是治療性疫苗，三期臨床試驗結果均顯示其在提升生存率方面，與現有的治療方式相比，沒有實質性提升；最後是我們要說的腫瘤免疫治療（I-O），已經在國外獲批上市的抗PD-1抑制劑及抗CTLA-4抑制劑被證明可以顯著提高生存率。而在被動免疫治療方面，包括過繼細胞輸注（CAR-T），中國在這個領域的創新一直走在前面，但目前尚未有獲批上市的CAR-T藥物或療法。不少臨床研究數據證實這種療法效果不錯，但長期生存率還有待跟蹤，主要的障礙是CAR-T治療的擴展性非常有限，只能針對有限人群進行有效治療。
南方週末：那腫瘤免疫療法可以治療所有的腫瘤嗎？
阮卡淳：並不能這麼說。效果比較好有肺癌、膀胱癌、霍奇金淋巴癌、黑色素瘤等。但對結直腸癌、乳腺癌和前列腺癌則效果比較差。不過，至少現在我們知道單藥對一些癌種是沒有用的，也是進步。所以不能盲目使用腫瘤免疫治療。
南方週末：為什麼會這樣？
阮卡淳：因為在一些腫瘤上幾乎看不到任何免疫細胞，免疫系統無法識別這些腫瘤細胞。我們首先需要了解為什麼有些免疫細胞進入體內後不能滅殺腫瘤細胞，瞭解這些機制後再想辦法產生免疫反應。因此，可以通過聯合治療克服免疫系統無法識別的障礙。
南方週末：聯合治療是否會增加細胞毒性和人體的副作用？
阮卡淳：任何一種治療，只要聯合就會增加細胞毒性。基於我們現有的數據，可以通過不同方法來降低細胞毒性的問題：一是擴大兩種藥物的使用間隔期，或者是調整劑量，比如調小抗CTLA-4抑制劑劑量，增加抗PD-1抑制劑劑量。
中國尚未獲批
南方週末：目前，腫瘤免疫治療在國際應用的情況如何？中國和國際相比有哪些差距？
阮卡淳：從我們的研發日程來看，作為全球第一個上市腫瘤免疫藥物的公司，儘管BMS希望能夠在很早的階段就將中國患者納入，但以前中國內地的藥物審批流程相對比較漫長，時有滯後的情況發生。在美國目前已經有抗PD-1抑制劑的10個適應症獲批，而中國尚未有適應症獲批。
南方週末：中美的腫瘤發病率和生存率有很大的不同，你如何看待這種差異？
阮卡淳：中國的某些癌症的發病率要高於世界其他地方。在中國，最為高發的是肺癌、肝癌和胃癌等，而在全球則是乳腺癌和前列腺癌。2015年，中國癌症患者的5年生存率約為36.9%，而在美國這一數字達到67%。針對中國發病率比較高的腫瘤，我們會進行鍼對性開發和研究。肺癌是我們最關注的領域，考慮到中國肺癌患者EGFR突變的比例比較高，我們會針對這些患者開發具有針對性的治療方法。此外，針對肝細胞癌的三期臨床也已經開始，接下來還會開展胃癌方面的研究。
未來的挑戰
南方週末：其實大家都看到了腫瘤免疫在未來的潛力，多個本土企業也都在開發這類藥物，競爭是否過熱？
阮卡淳：對患者來說，競爭是件好事，對於科學發展也是好事。免疫治療藥物的最大獲益體現在長期生存率上，但這畢竟是一種全新的治療手段，迄今為止才4年時間，我們還需要做很多科學研究，來了解背後的原因。
南方週末：免疫檢查點非常多，為什麼大家都扎堆關注PD-1和PD-L1？
阮卡淳：從生存率來講，作為單一藥物的治療，抗PD-1抑制劑對生存率有著最為顯著的療效。但即使這樣，黑色素瘤患者的應答率也只有40%；也就是說通過單一藥物抗PD-1抑制劑，仍然有60%的患者沒有應答，儘管應答率已經很高了，但依然有患者沒有應答。
南方週末：開發出更多有效的腫瘤免疫藥物還有哪些挑戰？
阮卡淳：我們主要面臨兩方面的挑戰：一是，選擇正確的患者，我們需要知道哪些患者對於新藥物應答較好，可以從中獲益，而哪些患者不能。二是，我們有眾多強大的新化合物在研產品線，但其中哪些可以真正提高患者的總生存率，則需要大量的數據來檢驗、證明。一般來說，從藥物發現到到達患者手中，平均需要10年時間。如果癌症藥物能夠顯示非常顯著的實質性療效，那整個週期會縮短，可以提早上市。
南方週末：你認為免疫治療最終能攻克或治癒癌症嗎？
阮卡淳：這是我們的目標，也是我們的夢想，但就目前來看，我們還不能說輕易說癌症能被治癒。