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本月，FDA腫瘤藥物諮詢委員會以10：0的投票結果一致推薦批准諾華的CAR-T療法CTL019用於治療復發或難治性兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病的消息讓這一療法再次受到了極大的關注。
作為癌症免疫療法的一種，CAR-T療法在治療惡性血液學腫瘤方面取得了令人振奮的成績。全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童患者（急性淋巴性白血病患者）Emily Whitehead現在已經12歲了。她在接受CAR-T療法治療的5年後仍然沒有復發。
CAR-T不同於典型的小分子或生物治療，因為它是使用患者自己的細胞定製的療法。簡單來說，這類療法是從患者體內分離出T細胞，在體外對T細胞進行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導航”——嵌合抗原受體（CAR）後，再將這類“改裝後的CAR-T細胞”進行擴增，回輸到患者體內，發揮特異的抗癌作用。
Carl H. June教授
賓夕法尼亞大學的Carl H. June教授是CAR-T領域公認的“大牛”。前文中提到的CTL019最早就是由他領導研發的。近日，小編注意到，這位大牛的名字出現在了最新發表在Science Translational Medicine雜誌上的一篇論文的作者名單中。這項研究公佈了CAR-T治療一種實體瘤的人體試驗初步結果。
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事實上，將CAR-T療法用於實體瘤治療一直是該領域研究者們努力的方向。儘管有很多臨床試驗正在進行，但目前還沒有數據客觀證明CAR-T對任何實體瘤有效。
這項最新的研究結果顯示，在CAR-T療法的臨床試驗中，這種經改造後的T細胞成功遷移並滲透到一種致命的腦瘤（具體為膠質母細胞瘤，GBM）中，但這些細胞引發了免疫抑制腫瘤微環境，且面臨著一個複雜的突變情況。
新研究揭示兩大障礙
在過去的兩年裡，來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的研究人員報道了使用CAR-T療法治療GBM的人體試驗結果。這類CAR-T細胞能夠追蹤和殺死表達腫瘤特異性蛋白EGFRvIII的癌細胞。試驗顯示，CART-EGFRvIII細胞具有可接受的安全性，能夠穿過血腦屏障，浸入腫瘤，引發免疫響應，從而導致GBM細胞中的EGFRvIII腫瘤抗原減少。
這一最新發表的研究包括了最初治療的10名患者的全部結果。論文揭示了CAR-T治療GBM的兩個主要障礙：1）患者中EGFRvIII表達存在廣泛變異；2）在腫瘤微環境中出現耐藥性（研究人員發現，給患者回輸CAR-T後，其腫瘤微環境的免疫抑制作用變得更強了）。作者們表示，克服第一個障礙可能需要靶向額外的抗原，而利用現有的靶向免疫抑制的分子（如檢查點抑制劑）或許能夠克服第二個障礙。
該研究的第一作者Donald M. O’Rourke博士說：“這是一個早期階段的試驗。細胞能夠進入大腦並增殖，抗原水平降低，對患者毒性很小，這些結果都鼓舞著我們開展進一步的研究，為我們下一步該做什麼提供了線索。”
Donald O'Rourke, MD, an associate professor of Neurosurgery at Penn. Credit: Penn Medicine
具體試驗結果分析
具體來說，該研究中的10名難治、復發的GBM患者接受了單次的CAR-T細胞回輸治療，共分3組：1）3名患者在CAR-T回輸之後沒有接受手術；2）3名患者分別在CAR-T回輸後的第34天、55天或104天接受了“晚期手術”（late surgery）；3）4名接受“早期手術”（early surgery）患者具有明顯的症狀進展，接受了CAR-T回輸緊接著手術治療的聯合方案。
在CAR-T細胞回輸後的前兩週，4名接受“早期手術”的患者有可檢測數量的CART-EGFRvIII細胞到達了腫瘤處，且出現了激活的跡象。所有接受CAR-T回輸的患者的血液中都被發現了循環CART-EGFRvIII細胞。然而，血液中CART-EGFRvIII細胞的水平在兩週後開始下降，一個月後已經無法被檢測到了。此外，研究觀察到，5名在CAR-T回輸後接受手術的患者的腫瘤中目標抗原EGFRvIII的水平降低了。
同時，試驗還發現，隨著時間的推移以及在患者腫瘤的不同區域，EGFRvIII表達會出現廣泛的突變。這表明，只針對單一的靶點不足以達到持久的臨床效益。此外，CAR-T療法還會觸發免疫抑制調節性T細胞的產生，這些T細胞會轉移到腫瘤中，導致額外的免疫抑制通路上調。
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由於這一I期臨床研究的主要終點是安全性，而不是療效，因此它無法鑑定出CART-EGFRvIII療法的明確臨床效益。不過，有1名患者在18個月的隨訪中確實獲得了病情穩定，且在研究數據發表時依然活著。另外還有兩名患者也存活著，但他們的病情出現了進展。其餘的7名患者都比預期地存活得更久。
最後，回到安全性方面。CART-EGFRvIII療法在所有的患者中都顯示出了可接受的安全性。研究中，沒有出現細胞因子釋放綜合症的跡象。這是在其它CAR-T試驗中觀察到的潛在的嚴重毒性作用。試驗中，一名患者出現了癲癇。不過，抗癲癇藥物成功控制這一症狀。儘管安全性“喜人”，但需要強調的是，在任何患者中，研究人員都沒有通過核磁共振成像觀察到顯著的腫瘤消退（tumor regression）。
O’Rourke博士說：“這是一篇重要的論文，因為它證明了CAR-T療法在膠質母細胞瘤治療中的重要潛能。同時，論文還指出了現有技術正面臨的兩大問題：抗原異質性以及腫瘤微環境的抵抗。這將指引我們和該領域的其他研究者朝著正確的方向前進。”
參考資料：
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