自閉症譜系障礙是一種嚴重的發育障礙，患病率越來越高，據說每68名兒童中就有一人受到影響。自閉症譜系障礙表現為一系列症狀，包括語言能力下降，社會交往障礙，重複刻板行為，對各種感官刺激的異常反應。最早對自閉症進行詳細描述的是一位名叫Leo Kanner的美國精神科醫生，他在1943年發表的題為《情感交流的自閉性障礙》（“Autistic disturbances of affective contact”）的論文中首次以“早期嬰兒自閉症”（Early Infantile Autism）命名了一組行為表現異常的兒童，主要為性格孤僻、對某些事物表現出刻板興趣、語言及自發性活動能力有限、對刺激過度敏感。不久之後的1944年，奧地利兒童精神科醫生Hans Asperger也獨自發表了一篇名為《兒童自閉性精神病》（“Autistic psychopathy in children”）的研究論文，描述了一群存在社交困難、興趣狹隘並表現出特定重複動作的兒童，但他們的語言及認知發展並未表現異常，這一病症之後也被命名為阿斯伯格綜合症。儘管兩篇論文描述的是具有不同行為特徵的個體，但是具有不可否認的相似性。
自閉症譜系障礙是一組複雜、持久而普遍的神經發育障礙，其特點是社會交往障礙，行為、興趣或活動模式重複刻板。損害程度從輕微到嚴重，影響日常功能和生活質量的方方面面。目前的治療主要包括專門的行為干預和藥物干預。自閉症譜系障礙是一種病因複雜的異質性疾病。自閉症譜系障礙的病因是目前研究的熱點，尤其是環境因素、遺傳因素和表觀遺傳因素。另一部分研究的重點是自閉症患者中有一部分伴隨有嚴重的胃腸道功能紊亂，其原因目前還不清楚。在腸道菌群異常的情況下，自閉症兒童中可以觀察到黏膜免疫反應的激活，相關的症狀通常包括易怒、發脾氣、攻擊性和睡眠障礙。通過短期抗生素治療調節腸道菌群可以暫時改善自閉症行為症狀。益生菌也可以影響腸道菌群組成，因此，益生菌可能是一種新的行之有效的恢復正常腸道菌群、降低炎症和改善自閉症相關行為症狀的方法。
自閉症譜系障礙
自閉症譜系障礙是根據典型自閉症的核心症狀進行擴展定義的廣義上的自閉症，既包括了典型自閉症，也包括了不典型自閉症，又包括了阿斯伯格綜合症、自閉症邊緣、自閉症疑似、自閉症傾向、發育遲緩等症狀。典型自閉症主要體現為社會交往障礙、語言能力障礙和重複刻板行為三方面同時存在，不典型自閉症則是上述三個方面不是全部存在缺陷，只有其一或其二。提出自閉症譜系障礙的概念，主要根據是在臨床上逐漸發現，很多患者未必在三個方面都有明顯的缺損，夠不上典型自閉症的診斷標準，但是在社交能力方面還是有比較明顯的缺陷，難以用一個特定的“標籤”來命名，所以引入“自閉症譜系障礙”這個概念，把自閉的相關行為表現看成是一個譜系。
20世紀60年代和70年代進行的研究將自閉症定義為一種通常伴有智力障礙的嚴重疾病。1952年出版的美國《精神疾病診斷與統計手冊（第一版）》（DSM-I）和1968年出版的DSM-II這兩部20世紀70年代以前出版的診斷手冊中，自閉症還沒有成為單獨的障礙診斷類別。直到1980年出版的DSM-III中，自閉症才作為一項單獨的診斷類別出現，兒童期自閉症（infantile autism）與兒童期起病廣泛性發育障礙以及非典型廣泛性發育障礙共同組成新的診斷類別——廣泛性發育障礙（pervasive developmental disorders）。DSM-IV引入了一個修訂的診斷標準，包括五種自閉症亞型：自閉症、阿斯伯格綜合症、待分類的廣泛性發育障礙、兒童期瓦解性障礙和Rett’s綜合徵。最新出版的DSM-V將廣泛性發育障礙改為自閉症譜系障礙，將自閉症、阿斯伯格綜合症、待分類的廣泛性發育障礙、兒童期瓦解性障礙統稱為自閉症譜系障礙，不再做細分，並將Rett’s綜合徵從中去除。
自閉症與胃腸道症狀
過去幾十年的研究越來越多地揭示了腸道微生物在出生後免疫系統和內分泌系統的發育和成熟以及在疾病發生過程中的核心作用。腸道菌群紊亂不僅在許多生理疾病的發病中發揮重要作用，比如類風溼性關節炎、I型糖尿病和炎症性腸病，而且與精神病理學有關，比如抑鬱和焦慮。其它狀況，比如嬰兒壞死性腸炎、癌症化療後的全身性感染、齲齒和肥胖等也與微生物群落平衡破壞有關。現在越來越多的證據表明了腦-腸-菌軸功能失調與自閉症譜系障礙之間的聯繫。
在正常情況下，人體與大量微生物共生，微生物的數量和種類遠遠超過我們之前的預期。正常情況下，腸道菌群主要由厭氧的非致病性細菌組成，具有對宿主有益的多種功能。這些細菌通常負責吸收營養物質、產生短鏈脂肪酸、合成維生素和氨基酸，同時參與外源性物質的解毒，並在宿主免疫、防止病原菌過度生長和維持腸壁健康中發揮作用。
研究人員推測自閉症與腸道菌群之間存在聯繫可能部分是因為許多自閉症患者往往伴隨著許多胃腸道症狀，包括腹瀉、便祕、嘔吐、反胃、腹痛和腹部不適、脹氣和糞便異常惡臭，這些症狀與腸易激綜合徵的症狀非常相似。研究也報道了自閉症患者胃腸蠕動的改變和腸道通透性的增加，其它研究也發現炎症性腸病和其它胃腸道疾病在自閉症患者中的發病率很高。自閉症兒童中胃腸道症狀的流行程度尚不完全清楚，但據估計有9-70%的個體受到影響。這種巨大的差異可能是研究人群的差異和胃腸道症狀的定義的差異造成的；然而，毋庸置疑的是胃腸道症狀確實是自閉症患者的重大問題，而且可能是導致行為缺陷的重要因素。
研究表明，與沒有胃腸道症狀的自閉症患者相比，有胃腸道症狀的自閉症患者表現出更嚴重的易怒、焦慮和社交回避。自閉症患者的自我傷害行為、攻擊行為和睡眠障礙以及易怒等行為可能是患者腹痛和胃腸道不適的行為表現。研究也發現，胃腸道功能障礙與自閉症行為缺陷的嚴重程度之間顯著相關，涉及言語、社交和行為等所有方面。雖然這些研究沒有明確胃腸道症狀與自閉症之間的因果關係，但它似乎強調了減輕自閉症兒童胃腸道症狀的重要性。雖然胃腸道症狀可以被看作只不過是自閉症患者經常出現的一個惡化因素，但這些症狀表明腸道至少可能在一部分自閉症的發病中發揮關鍵作用。
自閉症的“梭菌假說”
一項觀察研究發現，一部分退行性自閉症患兒在反覆服用抗生素後出現神經行為症狀和慢性腹瀉，一種產生毒素的梭狀芽胞桿菌被認為是可能的原因。在退行性自閉症中，一段正常或接近正常的早期發育之後，所有進一步的發育都停止了，以前獲得的交流和社交技能也喪失了，這種情況通常發生在15至30月齡之間。一旦發育倒退，這些兒童通常會遵循典型的自閉症發育軌跡。基於此，一位患有退行性自閉症的孩子的母親Ellen Bolte提出了關於自閉症的“梭菌假說”，她和其他患有退行性自閉症的孩子的父母觀察到，反覆使用抗生素後孩子出現神經行為的變化以及慢性腹瀉，抗生素通常是用於治療慢性中耳炎的。
“梭菌假說”是指當腸道菌群失衡和存在產毒素的梭菌屬細菌時，可能導致自閉症譜系障礙的行為症狀。該假設的基本原理是基於自閉症的行為症狀與其它產毒素的梭菌調節的疾病行為具有一定的相似性。
梭菌是一種厭氧、產芽孢的革蘭氏陽性桿菌，其中大多數被認為是健康腸道菌群中有益的成員，完全沒有致病性。然而，某些梭菌屬細菌，比如破傷風梭菌（Clostridium tetani）和產氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens），可以產生已知能引起多種人類疾病的強效毒素。在某些情況下，毒素的釋放可能與腸道菌群的破壞有關。艱難梭菌（Clostridium difficile）可以導致嚴重的腹瀉，通常在抗生素使用之後。肉毒桿菌中毒是一種由肉毒梭菌（Clostridium botulinum）產生的毒素引起的神經麻痺性疾病，其中一些被認為是腸道菌群紊亂引起的。嬰兒肉毒桿菌中毒被認為與腸道菌群發育不成熟有關。
其它研究進一步支持了自閉症的“梭菌假說”。在一項小型研究中，研究人員對11名退行性自閉症患者進行為期6周的萬古黴素治療，萬古黴素是一種能夠有效對抗梭菌的抗生素，結果發現其中8名患兒的神經行為症狀得到顯著改善，胃腸道症狀也明顯改善，這表明產毒素的梭菌是退行性自閉症的潛在原因。然而，這些行為上的改善只是暫時的，所有受試者在停用萬古黴素後，腸道和行為症狀都逐漸迴歸。這種復發可以用以下事實來解釋：許多梭菌可以轉化為孢子形式，這種形式對抗生素具有高度的耐藥性，抗生素停用後會萌發成感染形式並恢復毒素的產生。此外，口服的方式補充萬古黴素意味著抗生素的作用僅限於腸道，因為它不能被腸道吸收，這也進一步支持了腸道菌群在自閉症中的作用。
雖然大量的研究支持自閉症的“梭菌假說”，但是確切的致病細菌尚未確定。研究人員通過培養的方法發現，有胃腸道症狀的自閉症患兒的糞便中的梭菌水平比健康對照升高了10倍，同時厭氧菌明顯缺乏。
其中一種大量發現的梭菌被歸類為梭狀梭菌（Clostridium clostridioforme），但後來發現是一種獨特的新物種並改名為鮑氏梭菌（Clostridium bolteae），以向Ellen Bolte致敬。另一項研究也同樣發現自閉症患者中鮑氏梭菌丰度升高，同時他們發現梭菌簇I和XI的丰度升高而梭菌簇XIVab的丰度降低，其中梭菌簇I和XI包括產毒素的產氣莢膜梭菌（C. perfringens）和艱難梭菌（C. difficile），而梭菌簇XIVab被認為是由有益的梭菌組成的。此外，另一項研究發現自閉症患兒腸道中溶組織梭菌（Clostridium histolyticum）的水平顯著升高，這是一種產毒素的細菌。同時，該研究也對有胃腸道症狀和沒有胃腸道症狀的自閉症患兒進行了比較，發現高水平的梭菌水平與胃腸道症狀顯著相關。
自閉症患者中其它腸道細菌的變化
在自閉症患者中也發現了其它種類的腸道細菌水平的變化。薩特氏菌屬（Sutterella）是變形桿菌門中的一個厭氧的革蘭氏陰性菌屬，也被推測在自閉症中發揮作用。在胃腸道功能紊亂的自閉症患兒胃腸道活檢中發現，與胃腸道紊亂的對照組相比，薩特氏菌屬的丰度明顯更高。這想研究表明在半數以上的有胃腸道功能紊亂的自閉症兒童中，薩特氏菌是腸道菌群的主要組成部分，而在只有胃腸道功能紊亂的兒童中則沒有。除薩特氏菌屬以外，也有研究發現自閉症患兒腸道中存在高水平的扭鏈瘤胃球菌（Ruminococcus torques）。
普氏菌屬（Prevotella）是擬桿菌門的成員，普氏菌和其它擬桿菌通常與良好的腸道健康有關，研究發現自閉症患者腸道中普氏菌丰度降低。自閉症患者的臨床表現可能與腸道薩特氏菌的增加和普氏菌的減少導致的腸道菌群失衡有關。薩特氏菌導致自閉症的機制尚不清楚。然而，薩特氏菌屬於β-變形菌綱，一些已知的致病菌比如淋病奈瑟氏菌（Neisseria gonorrhoeae）、腦膜炎奈瑟氏菌（Neisseria meningitidis）、百日咳鮑特氏菌（Bordetella pertussis）、洋蔥伯克氏菌（Burkholderia cepacia）也屬於β-變形菌綱，這些微生物遺傳上密切相關，能引起多種疾病。
在自閉症患兒中觀察到的丰度增加的其它微生物包括：嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphilia）、脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）、普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）；然而，對這些微生物的重複研究並沒有發現顯著差異。此外，這些微生物作為可能在神經發育疾病中發揮作用的病原體似乎並不合理；例如，嗜黏蛋白阿克曼氏菌和普氏棲糞桿菌都被認為是健康腸道菌群的生物標誌物。由於研究方案和研究對象的差異，不同的研究確實有不一樣的發現，甚至相互矛盾的結果；然而，大量的證據都表明自閉症在某種程度上可能與腸道菌群失調有關。
腸道菌群失調導致自閉症的可能機制
腸道菌群失調導致自閉症的可能機制包括：菌群失調引起的腸道完整性破壞、毒素的產生、代謝過程或代謝產物的變化以及免疫與代謝異常等等。
1、影響菌群失調的因素
腸道菌群失調的一個可能因素是抗生素的使用，它會破壞正常的腸道菌群健康。另一種可能的機制是，雙糖酶和己糖轉運體的缺乏導致腸道碳水化合物環境的改變，進而通過為細菌提供額外的生長底物而導致菌群失調。
2、腸漏
腸道上皮腸屏障由緊密連接來維持，以控制胃腸道和血流之間的分子流動。腸道微生物及其配體在維持腸道屏障完整性方面起著至關重要的作用，在菌群失調的情況下可見腸道屏障的破壞。腸道上皮屏障完整性的破壞，也就是我們常說的“腸漏”，與多種腸道和全身疾病有關。腸道通透性增加可能允許細菌、毒素和代謝物隨意通過，並可導致免疫激活。
3、免疫功能紊亂
腸道通透性增加的一個後果是血液循環中細菌來源的脂多糖增加，脂多糖可觸發免疫和炎症反應，其特徵是全身促炎細胞因子水平增加。確實，自閉症患者中存在免疫功能異常。細胞因子是正常神經發育所必需的，細胞因子水平的異常會影響這一過程。據報道，自閉症兒童的促炎細胞因子水平有所上升，尤其是那些退行性自閉症患兒。自閉症患者血漿中IL-1β、IL-6、IL-8等促炎細胞因子以及巨噬細胞遷移抑制因子與血小板源生長因子水平升高，它們的升高與自閉症患者的溝通不暢、社交障礙有關。此外，外周免疫譜的改變，尤其是轉化生長因子-β、p-選擇素和巨噬細胞遷移抑制因子與刻板行為、多動行為和溝通障礙的嚴重程度有關。
另一個關鍵的發現是自閉症患者死後大腦標本中存在明顯的神經炎症，包括小膠質細胞的過度激活和促炎細胞因子譜的增加。小膠質細胞是中樞神經系統的吞噬細胞，不僅在中樞神經系統的免疫監測中發揮重要作用，而且在正常中樞神經系統發育過程中的突觸形成和發育細胞凋亡中發揮重要作用。此外，越來越多的研究指出小膠質細胞缺陷在神經發育障礙中的作用，出生後早期小膠質細胞的減少與突觸傳遞減弱、功能性大腦連接減少、社交缺陷和重複行為增加有關。
4、細菌產生的毒素，比如酚類
細菌產生的毒素由於腸漏進入血液從而向全身擴散，可能導致神經毒性作用。酚類化合物是最近研究的熱點，值得注意的是，一些酚類化合物被發現與特定細菌有關，比如艱難梭菌，被認為具有神經毒性。多酚通過腸道微生物代謝成更簡單的酚類化合物，這些酚類化合物在肝臟中進一步轉化，最終隨尿液排出。總的來說，一些酚類化合物，例如苯酚和對甲酚等，在待分類的廣泛性發育障礙患者和自閉症患者的糞便中升高。對甲酚及其共軛衍生物對甲酚硫酸鹽在8歲以下的自閉症兒童樣本中也被發現升高。在8歲以內的自閉症患兒的尿液樣本中也發現對甲酚及其共軛衍生物對甲酚硫酸鹽的水平升高。
環境中對甲酚的暴露以及隨後通過皮膚、胃腸道和呼吸系統的吸收是常見的，但這種化合物最廣泛的來源是通過腸道細菌表達的對甲酚合成酶，這種酶在人類細胞中是找不到的。對甲酚是氨基酸酪氨酸和苯丙氨酸的代謝產物之一，某些種類的腸道細菌能夠促進酪氨酸發酵形成對甲酚。對甲酚會加重自閉症的嚴重程度和腸道功能障礙，腸道感染、抗生素和異常的腸道通透性是自閉症患者中對甲酚過量的潛在原因。
5、代謝異常
代謝組是機體代謝過程中所涉及的一整套化合物，它受到進入結腸的底物類型以及腸道菌群組成所調節。腸道細菌產生的代謝物在健康和疾病中起著至關重要的作用。與沒有自閉症的兒童相比，自閉症兒童的代謝過程或代謝產物的利用可能發生改變，從而影響神經發育和行為。
6、丙酸和其它短鏈脂肪酸
膳食碳水化合物，特別是抗性澱粉和膳食纖維，是腸道細菌發酵產生短鏈脂肪酸的底物。短鏈脂肪酸的產生速度和數量取決於腸道菌群組成、底物的來源和腸道轉運時間。自閉症相關的腸道細菌，比如梭菌、擬桿菌和脫硫弧菌，在丙酸及其相關的短鏈脂肪酸的產生中發揮重要作用，這些短鏈脂肪酸很容易穿過腸道屏障和血腦屏障，進而對腸道、大腦和行為產生廣泛影響。
它們通過改變神經遞質的合成和釋放、線粒體功能、免疫激活、脂質代謝和基因表達來影響中樞神經系統功能。過量的短鏈脂肪酸可能會產生負面影響，導致發育遲緩和退化、癲癇發作、代謝性酸中毒和胃腸道症狀，症狀的嚴重程度與丙酸水平相關。
在動物模型中，腦室內注射丙酸可以損害社交行為和認知，誘導異常行為，降低興趣，以及誘發神經炎症反應。在人類受試者中，自閉症患兒的糞便短鏈脂肪酸和氨（一種可能對宿主健康有害的蛋白髮酵產品）的水平升高。
7、遊離氨基酸的代謝失調
在自閉症和待分類的廣泛性發育障礙的患兒中觀察到遊離氨基酸代謝失調，自閉症患兒的糞便樣本中游離氨基酸總量最高。一些遊離氨基酸，特別是穀氨酸，是影響中樞神經系統的神經遞質。穀氨酸與一些神經精神疾病的病理生理學有關，過量的穀氨酸會導致神經元細胞死亡。由於穀氨酸在大腦發育中的關鍵作用，穀氨酸神經傳遞被認為參與自閉症的發生。相反，在自閉症患兒中也發現了甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、組氨酸和谷氨醯胺的水平下降，這也表明氨基酸代謝異常。
8、其它代謝異常
自閉症患者尿液代謝組分析確定了一些與腸道菌群相關的分子，比如二甲胺、馬尿酸和苯乙酰谷氨醯胺。對羥基苯乙酸是一種與雙歧桿菌和乳酸菌相關的代謝物，被認為是一種抗氧化劑，自閉症患兒血漿中對羥基苯乙酸的水平下降。另外，研究發現自閉症患兒的有機酸牛磺酸水平以及肌肽等抗氧化劑水平顯著降低，這進一步表明自閉症患者的代謝異常以及氧化應激增加。
益生菌與自閉症
益生菌（probiotics）一詞來源於希臘語，意思是“為了生命”（for life），現在用於描述“攝入足夠數量時能夠給宿主帶來健康益處的活性微生物”。由於益生菌的功能特性與健康改善有關，人們對益生菌的興趣在過去幾年裡呈指數級增長，並且已經開始滲透到各種文化之中。益生菌與公共健康的關係日益受到科學界和商業界的追捧。
腸道菌群、腸道疾病和自閉症是一個非常有潛力的研究領域。許多研究發現自閉症兒童的腸道菌群與健康兒童存在明顯差異。腸道菌群失調與自閉症之間的相關性及其可能的作用機制表明，調節腸道及腸道菌群健康可能是治療自閉症的一種潛在方法。益生菌可能通過調節腸道菌群組成，改善腸道屏障完整性，進而減少特定腸道代謝產物的滲漏，重建血清中的代謝產物，改善與自閉症相關的行為異常。此外，絕大多數免疫系統集中在腸道黏膜內和黏膜周圍，腸道微生物參與免疫系統的成熟，並參與免疫系統的調節和功能。特定益生菌菌株能夠參與調節免疫反應。益生菌的使用還能影響中樞神經系統功能。這些都表明益生菌在治療自閉症中的潛力。
2013年，美國加州理工大學的研究人員發現，對懷孕母鼠進行特殊的免疫刺激，讓它們產下具有自閉症特徵的幼鼠，同時小鼠的腸道中擬桿菌的數量減少而梭菌的數量增加，小鼠的腸道通透性也明顯增加。研究人員通過給自閉症小鼠補充一種從人類腸道中分離的脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis），結果發現脆弱擬桿菌改變了小鼠的腸道菌群組成，改善腸道通透性，更重要的是改善了它們的行為：它們變得不那麼焦慮，與其它小鼠的交流增多，並且表現出較少的重複刻板行為。
孕婦妊娠期肥胖會增加後代的神經發育障礙，包括自閉症。2016年，來自美國貝勒醫學院的研究的發現，母親孕期的高脂肪飲食會對後代幼鼠腸道菌群造成負面影響，這些幼鼠表現出社交行為問題，比如花更少的時間與它們的同伴交往，不主動發起互動。進一步分析發現，一種被稱作羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）的細菌在吃高脂飲食的母鼠生產的幼鼠腸道中下降了9倍多。羅伊氏乳桿菌可以促進催產素產生，而催產素在社交行為中發揮著關鍵性作用，而且與人類自閉症相關聯。研究人員給高脂飲食的母鼠生產的幼鼠補充羅伊氏乳桿菌可以再一定程度上逆轉其社交行為缺陷。
2017年，埃及研究人員進行的一項前瞻性開放標籤臨床研究發現，益生菌對於自閉症患者的行為和胃腸道症狀具有有益作用。研究所使用的益生菌為嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌和長雙歧桿菌。益生菌干預三個月後，自閉症兒童的表達/語言溝通能力、社交能力、感知/認知能力和健康/生理/行為得到明顯改善，同時患者的便祕、大便性狀、脹氣和腹痛症狀也得到明顯改善。
總結
在過去的幾年裡，益生菌在自閉症患者身上的應用越來越受到人們的關注，益生菌可以改善患者的排便習慣、行為和社交功能。微生物-腸-腦軸在自閉症中發揮重要作用，通過益生菌或糞菌移植等方式重建腸道菌群的健康平衡可能可以幫助改善自閉症的症狀。當然，益生菌對自閉症患者的作用也可能因人而異，取決於患者自身的腸道菌群狀況，患者的飲食習慣和生活習慣等等。此外，不同的自閉症患者也有著不一樣的胃腸道表現，有的患者表現出嚴重的胃腸道症狀，比如腹瀉、便祕和腹痛等等，而有的患者則沒有任何胃腸道症狀，這也表明自閉症發病原因的複雜性。不管怎樣，基於腸道菌群失調在自閉症中的作用，以及益生菌改善自閉症行為症狀的現有研究發現，益生菌完全可以作為一種非藥理學和低風險的輔助治療手段推薦給自閉症患者。
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