公元223年，劉備病逝，臨終前託付大事於諸葛亮，命李嚴為中都護，統內外軍事，留鎮永安。同年，南中四郡豪強起兵，殺死當地官員，夥同少數民族頭領孟獲叛亂。兩年後，蜀漢經諸葛亮內外主持，總算是恢復了一些元氣，於是親征南蠻。
這是一場小叛亂。南中四郡實際上只有三郡叛亂，實力最強的一支叛軍也才5000餘人，三路人馬加起來也不過1.2萬人左右。正因如此，諸葛亮才敢放心地以招撫為主，縱容叛軍們蹦躂了兩年才決心武力平叛。
按理說，這樣小叛亂根本不需要丞相出馬。丞相長史王連再三苦勸，只需派遣一大將討之，必然成功。諸葛亮卻憂慮別的將領才智不能勝任，執意親征。這次軍事行動的級別不高，趙雲、魏延、馬謖等人均不在此行。
南中平叛之行異常順利。諸葛亮率軍兩萬兵分三路，於五月渡過瀘水，進入益州郡，向西挺進，生擒孟獲。至同年秋天，整個戰役便宣告結束。由於《三國演義》中“七擒孟獲”的虛構情節，讓很多人誤以為這是一場大戰。其實，平定南蠻不過一個小插曲罷了。諸葛亮的真實目的，是為了奪取蜀漢的軍權。
軍權在誰手中呢？在“統內外軍事”的李嚴手中。劉備在臨終前曾有言：若嗣子可輔，輔之；如其不才，君可自取。不過，這只是客套話而已，切不可當真，沒準帳後就有五百刀斧手埋伏著呢。事實也是如此，劉備的安排也耐人尋味：諸葛亮任丞相錄尚書事，尚書令李嚴為副，領中都護，統內外軍事，留鎮永安。
這個職位安排很巧妙，讓李嚴做諸葛亮的副手，主管全國軍事，繼續留在永安。仔細一琢磨，就能明白劉備的用意，皇帝和一把手在成都，管軍事的二把手在永安（在今奉節），兩地相隔千里，這要怎麼個管法？合著諸葛亮要北伐，還得千里迢迢跑去永安找李嚴請示？
劉備為何要這麼安排，我們無從得知，只知道諸葛亮是不會讓李嚴得意太久的。諸葛亮需要一次機會，把軍權奪回來。奪軍權最好的辦法自然是打仗，借打仗的機會把軍隊攥在手裡，自然就牢牢地掌握在手裡了。
果不其然，諸葛亮借親征南中的機會，成功地掌控了軍隊。整個平叛行動乾脆利落，壓根沒有二把手李嚴什麼事。這也是沒辦法的事，諸葛亮論資歷、能力、威望都在李嚴之上，奪他的軍權還不跟玩似的。
諸葛亮北伐，二把手李嚴被調到離成都更近的江州，同時領到一個光榮而艱鉅的任務：為大軍籌措糧草。這是個出力不討好的活，前線打了勝仗，管後勤的不會有太大功勞；若是糧草供應不上，罪過可就大了。李嚴自然不滿意這個安排，於是上書諸葛亮，請求把益州東部的五個郡單獨劃一個巴州出來，他自己擔任刺史。
蜀漢的地盤就一個益州，諸葛亮本人兼任益州牧，再單獨劃一個州出來，顯然要分自己的權。諸葛亮自然不會上當，斷然拒絕。李嚴又生一計，上書諸葛亮，勸他加九錫，進爵稱王。顯然，李嚴包藏禍心，與孫權勸曹操稱帝如出一轍。諸葛亮呵呵一笑：要是能滅了曹魏，斬了曹叡，還於舊都，咱們一起升官發財，不用說九錫，就是十錫也能受。
不久，曹真伐蜀，諸葛亮命李嚴率軍兩萬支援漢中，在江州的職位由他的兒子李豐接替。就這樣，李嚴又被調到了漢中。轉年，諸葛亮第四次北伐，命李嚴督運糧草。此次，諸葛亮大獲全勝，斬獲魏軍低級軍官首級三千，繳獲玄甲五千，角弩三千。這是司馬懿唯一一次與諸葛亮正面交手，以慘敗收場，從此不敢輕易出戰，留下“畏蜀如虎”的笑柄。
諸葛亮在前線高歌猛進，李嚴一看形勢不妙，決定搞個小動作，給諸葛亮使個絆子。不過，他的小動作實在不怎麼高明，就跟過家家似的。他給諸葛亮寫信說後方缺糧，別打了，撤吧。諸葛亮一聽慌了，只能趁著形勢佔優撤退，途中還順便搞掉了張郃。
諸葛亮剛走到漢中，李嚴又來信了，信中說：我這兒糧草充足，你咋回來了咩？一邊又跑到後主面前說，丞相這是誘敵深入呢，陛下不必擔心。諸葛亮懵了，拿著李嚴的書信前後對質。李嚴無話可說，被貶為庶人。
至此，兩位託孤大臣的軍權之爭以李嚴落敗而告終。三年後，諸葛亮病逝。李嚴聽說諸葛亮去世，料想終生再無可能復出，於同年憂憤而死。