科學家們設計了一種精確定位的免疫治療方案，可以根除小鼠體內的腫瘤。圖片來源：Sagiv-Barfi等，Science Translational Medicine（2018）
根據斯坦福大學醫學院的研究人員的一項研究，將少量兩種免疫刺激劑直接注射到小鼠的實體腫瘤中可以消除動物的所有癌症痕跡，包括遠處未經治療的轉移灶。
該研究發現，該方法適用於許多不同類型的癌症，包括那些自發產生的癌症。
研究人員認為，極少量藥物的局部應用可以作為一種快速且相對便宜的癌症治療方法，不太可能引起全身免疫刺激常見的不良副作用。
“當我們將這兩種藥物一起使用時，我們可以看到全身消除腫瘤，”腫瘤學教授Ronald Levy博士說。“這種方法繞過了識別腫瘤特異性免疫靶標的需要，並且不需要批發激活免疫系統或定製患者的免疫細胞。”
目前一種藥劑已被批准用於人類; 另一項已經在幾項不相關的臨床試驗中進行了人體測試。1月份啟動了一項臨床試驗，以測試治療淋巴瘤患者的效果。
Levy在該醫學院擔任Robert K.和Helen K. Summy教授，是該研究的高級作者，該研究將於1月31日在Science Translational Medicine上發表。醫學講師Idit Sagiv-Barfi博士是第一作者。
'驚人的全身效果'
Levy是癌症免疫療法領域的先驅，研究人員試圖利用免疫系統來對抗癌症。在他的實驗室進行的研究導致了利妥昔單抗的開發，利妥昔單抗是首批被批准用作人類抗癌治療的單克隆抗體之一。
一些免疫療法依賴於刺激全身免疫系統。其他人針對限制免疫細胞的抗癌活性的天然檢查點。還有一些，如最近批准用於治療某些類型的白血病和淋巴瘤的CAR T細胞療法，需要將患者的免疫細胞從體內移除並進行基因工程以攻擊腫瘤細胞。這些方法中的許多方法都取得了成功，但它們各自都有缺點 - 從難以處理的副作用到高成本和冗長的準備或治療時間。
“所有這些免疫療法的進步正在改變醫療實踐，”利維說。“我們的方法是使用極少量兩種藥物的一次性應用，僅在腫瘤本身內刺激免疫細胞。在小鼠中，我們看到了驚人的全身效應，包括消除整個動物的腫瘤。”
在免疫系統方面，癌症通常存在於一種奇怪的不確定狀態。像T細胞這樣的免疫細胞可以識別癌細胞中常見的異常蛋白質並滲透到腫瘤中。然而，隨著腫瘤的生長，它經常設計出抑制T細胞活性的方法。
Levy的方法通過將微量的兩種藥劑直接注射到腫瘤部位來重新激活癌症特異性T細胞。（微克是百萬分之一克）。其中一個稱為CpG寡核苷酸的短DNA片段與其他附近的免疫細胞一起工作，以擴增T細胞表面上稱為OX40的活化受體的表達。另一種是與OX40結合的抗體，可激活T細胞，從而導致癌細胞的電荷。因為這兩種藥物直接注射到腫瘤中，所以只有已滲入它的T細胞被激活。實際上，這些T細胞被身體“預先篩選”以僅識別癌症特異性蛋白質。
癌症破壞遊俠
這些腫瘤特異性活化T細胞中的一些然後離開原始腫瘤以發現並破壞整個身體中的其他相同腫瘤。
該方法在實驗室小鼠中的效果非常好，其中移植的小鼠淋巴瘤腫瘤位於其身體的兩個部位。用兩種藥劑注射一個腫瘤部位不僅引起治療腫瘤的退化，而且引起第二種未治療腫瘤的退化。以這種方式，90只小鼠中的87只治癒了癌症。雖然在三隻小鼠中癌症復發，但腫瘤在第二次治療後再次退化。研究人員在攜帶乳腺癌，結腸癌和黑色素瘤的小鼠身上看到了類似的結果。
經過基因工程改造以在其所有10個乳墊中自發發展乳腺癌的小鼠也對治療有反應。研究人員發現，治療出現的第一個腫瘤通常可以預防未來腫瘤的發生，並顯著延長動物的壽命。
最後，Sagiv-Barfi通過將兩種類型的腫瘤移植到小鼠中來探索T細胞的特異性。她在兩個地方移植了相同的淋巴瘤癌細胞，並在第三個位置移植了一個結腸癌細胞系。一個淋巴瘤部位的治療導致兩個淋巴瘤腫瘤消退，但不影響結腸癌細胞的生長。
“這是一種非常有針對性的方法，”利維說。“只有共享受治療部位顯示的蛋白質靶標的腫瘤才會受到影響。我們正在攻擊特定目標，而無需確定T細胞正在識別的蛋白質。”
目前的臨床試驗預計將招募約15名低度惡性淋巴瘤患者。如果成功，Levy認為治療可能對許多腫瘤類型有用。他設想了一個未來，臨床醫生在手術切除癌症之前將這兩種藥物注射到人體實體腫瘤中，以此作為預防因未確定的轉移或遺留癌細胞而導致復發的方法，甚至可以阻止未來腫瘤的發展由於BRCA1和2等基因突變。
“我不認為我們可以治療的腫瘤類型是有限的，只要它已經被免疫系統滲透，”Levy說。
這項工作是斯坦福醫學專注於精準健康的一個例子，其目標是預測和預防健康疾病，並精確診斷和治療疾病。#清風計劃#
更多信息： I。Sagiv-Barfi等，“通過局部免疫療法根除自發性惡性腫瘤”，“ 科學轉化醫學”（2018）。stm.sciencemag.org/lookup/doi/ ... scitranslmed.aan4488
期刊信息： 科學轉化醫學
