'胰腺癌治療路在何方?新研究或帶來希望'

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胰腺導管腺癌(PDAC)是最常見的胰腺癌,是美國第三大常見癌症致死原因,在英國排名第五。儘管發病率存在顯著差異,但PDAC導致的死亡人數超過了乳腺癌。導致這些黯淡的統計數據最重要的原因是診斷晚和治療無效。

PDAC是一種惡性腫瘤,侵襲性強,治療困難。到目前為止,唯一的治療方法是徹底切除腫瘤。不幸的是,因為PDAC通常是無症狀的,當它被診斷出來的時候,80%到90%的病人都到了手術無法治癒的地步。因此,由於PDAC的低存活率,它仍然是當今生物醫學的主要挑戰之一--只有5%的患者在確診後5年仍然存活。

然而,近幾十年來,許多研究已經闡明瞭PDAC的形成和發展的分子機制。最近的研究表明,在治療方面取得進展是可能的。

無效的治療方法

胰腺癌的分子機制是複雜的。這就是為什麼最近個性化醫療和免疫療法(幫助免疫系統對抗癌症)的進展未能改善胰腺癌的治療。這主要有兩個特點:

95%的腫瘤是由KRAS致癌基因突變引起的。致癌基因是一種癌基因,一旦發生突變,就能夠誘導正常細胞轉變為癌細胞。KRAS是一種起開關作用的基因。正常情況下,KRAS控制細胞增殖。然而,當它發生突變時,細胞開始不受控制地生長和增殖--這是癌細胞的一個特徵。到目前為止,KRAS致癌基因還無法被藥物靶向。


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胰腺導管腺癌(PDAC)是最常見的胰腺癌,是美國第三大常見癌症致死原因,在英國排名第五。儘管發病率存在顯著差異,但PDAC導致的死亡人數超過了乳腺癌。導致這些黯淡的統計數據最重要的原因是診斷晚和治療無效。

PDAC是一種惡性腫瘤,侵襲性強,治療困難。到目前為止,唯一的治療方法是徹底切除腫瘤。不幸的是,因為PDAC通常是無症狀的,當它被診斷出來的時候,80%到90%的病人都到了手術無法治癒的地步。因此,由於PDAC的低存活率,它仍然是當今生物醫學的主要挑戰之一--只有5%的患者在確診後5年仍然存活。

然而,近幾十年來,許多研究已經闡明瞭PDAC的形成和發展的分子機制。最近的研究表明,在治療方面取得進展是可能的。

無效的治療方法

胰腺癌的分子機制是複雜的。這就是為什麼最近個性化醫療和免疫療法(幫助免疫系統對抗癌症)的進展未能改善胰腺癌的治療。這主要有兩個特點:

95%的腫瘤是由KRAS致癌基因突變引起的。致癌基因是一種癌基因,一旦發生突變,就能夠誘導正常細胞轉變為癌細胞。KRAS是一種起開關作用的基因。正常情況下,KRAS控制細胞增殖。然而,當它發生突變時,細胞開始不受控制地生長和增殖--這是癌細胞的一個特徵。到目前為止,KRAS致癌基因還無法被藥物靶向。


胰腺癌治療路在何方?新研究或帶來希望

圖片來源:https://cn.bing.com

PDACs被大量纖維結締組織所包圍,這些結締組織生長在某些腫瘤的周圍。就PDAC而言,這種組織形成一種屏障,阻止識別和攻擊腫瘤細胞的細胞毒T淋巴細胞進入腫瘤內部並殺死腫瘤細胞。這使得免疫治療無效。

由於這些原因,PDAC繼續被用於破壞癌細胞但也能破壞健康細胞的藥物治療。可選擇的藥物包括1997年批准的德西他濱和一種新的紫杉醇為基礎的nab -紫杉醇。即使這樣的治療是一種選擇,它通常也只能延長病人幾周的生命,充其量也只能有微小的改善。

然而,近年來,許多關於PDAC發生和發展的分子機制的研究已經闡明。

今天我們知道這些腫瘤大多是由KRAS致癌基因突變引起的。它們導致良性改變,導致一系列腫瘤抑制基因發生額外突變,這些基因通常修復DNA錯誤,減緩細胞分裂,或告訴細胞何時死亡。突變的細胞可能會生長失控,在這種情況下進展為惡性PDAC。雖然這一過程相對為人所知,但它尚未對開發新的和更有效的治療方法產生直接影響。

尋找新的策略

目前正在研究多種策略,試圖通過阻斷腫瘤細胞或其周圍"屏蔽"結締組織的生長來抑制這些腫瘤的生長。在美國國家腫瘤研究中心Mariano Barbacid的實驗室中,他們專注於阻斷介導KRAS致癌基因啟動致癌活性的信號通路。

十年前,該實驗室決定使用能夠複製人類PDAC自然歷史的基因工程小鼠腫瘤模型,這樣做是為了分析KRAS信號通路的主要成分的治療潛力。這些研究揭示了到目前為止測試的藥物具有難以忍受的毒性作用的原因,老鼠在幾周內就會死亡:它們針對的是一些蛋白質,這些蛋白質對細胞的動態平衡狀態(即細胞的最佳功能狀態)至關重要。這被稱為正常的體內平衡。


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胰腺導管腺癌(PDAC)是最常見的胰腺癌,是美國第三大常見癌症致死原因,在英國排名第五。儘管發病率存在顯著差異,但PDAC導致的死亡人數超過了乳腺癌。導致這些黯淡的統計數據最重要的原因是診斷晚和治療無效。

PDAC是一種惡性腫瘤,侵襲性強,治療困難。到目前為止,唯一的治療方法是徹底切除腫瘤。不幸的是,因為PDAC通常是無症狀的,當它被診斷出來的時候,80%到90%的病人都到了手術無法治癒的地步。因此,由於PDAC的低存活率,它仍然是當今生物醫學的主要挑戰之一--只有5%的患者在確診後5年仍然存活。

然而,近幾十年來,許多研究已經闡明瞭PDAC的形成和發展的分子機制。最近的研究表明,在治療方面取得進展是可能的。

無效的治療方法

胰腺癌的分子機制是複雜的。這就是為什麼最近個性化醫療和免疫療法(幫助免疫系統對抗癌症)的進展未能改善胰腺癌的治療。這主要有兩個特點:

95%的腫瘤是由KRAS致癌基因突變引起的。致癌基因是一種癌基因,一旦發生突變,就能夠誘導正常細胞轉變為癌細胞。KRAS是一種起開關作用的基因。正常情況下,KRAS控制細胞增殖。然而,當它發生突變時,細胞開始不受控制地生長和增殖--這是癌細胞的一個特徵。到目前為止,KRAS致癌基因還無法被藥物靶向。


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PDACs被大量纖維結締組織所包圍,這些結締組織生長在某些腫瘤的周圍。就PDAC而言,這種組織形成一種屏障,阻止識別和攻擊腫瘤細胞的細胞毒T淋巴細胞進入腫瘤內部並殺死腫瘤細胞。這使得免疫治療無效。

由於這些原因,PDAC繼續被用於破壞癌細胞但也能破壞健康細胞的藥物治療。可選擇的藥物包括1997年批准的德西他濱和一種新的紫杉醇為基礎的nab -紫杉醇。即使這樣的治療是一種選擇,它通常也只能延長病人幾周的生命,充其量也只能有微小的改善。

然而,近年來,許多關於PDAC發生和發展的分子機制的研究已經闡明。

今天我們知道這些腫瘤大多是由KRAS致癌基因突變引起的。它們導致良性改變,導致一系列腫瘤抑制基因發生額外突變,這些基因通常修復DNA錯誤,減緩細胞分裂,或告訴細胞何時死亡。突變的細胞可能會生長失控,在這種情況下進展為惡性PDAC。雖然這一過程相對為人所知,但它尚未對開發新的和更有效的治療方法產生直接影響。

尋找新的策略

目前正在研究多種策略,試圖通過阻斷腫瘤細胞或其周圍"屏蔽"結締組織的生長來抑制這些腫瘤的生長。在美國國家腫瘤研究中心Mariano Barbacid的實驗室中,他們專注於阻斷介導KRAS致癌基因啟動致癌活性的信號通路。

十年前,該實驗室決定使用能夠複製人類PDAC自然歷史的基因工程小鼠腫瘤模型,這樣做是為了分析KRAS信號通路的主要成分的治療潛力。這些研究揭示了到目前為止測試的藥物具有難以忍受的毒性作用的原因,老鼠在幾周內就會死亡:它們針對的是一些蛋白質,這些蛋白質對細胞的動態平衡狀態(即細胞的最佳功能狀態)至關重要。這被稱為正常的體內平衡。


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這些關鍵的蛋白質主要是激酶,一種能夠改變其他分子功能的酶。它們在調節細胞信號和協調激素反應和細胞分裂等過程中發揮著重要而複雜的作用。這些結果也許可以解釋為什麼目前測試的KRAS信號抑制劑在臨床試驗中失敗。另一方面,去除其他信號激酶沒有毒副作用,但也沒有影響腫瘤的發展。

在參與KRAS致癌基因信號傳遞的15多個激酶中,只有3個表現出顯著的治療效果,而沒有引起不可接受的副作用。這些是:RAF1,表皮生長因子受體(EGFR)和CDK4。

它的工作原理!(老鼠)

在最初的研究中,研究人員觀察到(通過基因操作)消除這三種激酶中的表達,可以防止KRAS致癌基因引起的PDAC的發生。然而,在晚期腫瘤動物中,它的消除沒有顯著的治療效果。這些結果使研究人員懷疑是否有可能在不增加毒性作用的情況下同時消除多個激酶。

正如他們最近發表在《Cancer Cell》雜誌上的工作所述,在50%的小鼠中,RAF1和EGFR表達的消除導致了晚期PDACs的完全消退。研究人員目前正在研究是否可以通過消除CDK4來增加這一比例。

在對動物胰腺的分析中,研究人員不再能夠通過成像技術觀察腫瘤,結果顯示其中兩個胰腺完全沒有病變。兩隻小鼠顯示出一些異常的導管,可能是腫瘤殘留的疤痕。另一組的腫瘤微團塊大小僅為原腫瘤的千分之一。這些研究揭示了腫瘤細胞的存在,其中EGFR和RAF1這兩個靶點的表達尚未完全消除,這是這類研究中常見的技術問題。

值得注意的是,這些結果不僅在小鼠身上觀察到。抑制來自十分之九的人類PDACs細胞中這兩個蛋白表達,在移植到免疫抑制小鼠體內和體外培養時,也能阻止其在體內的增殖。

現在該做什麼?

雖然這些結果目前只在小鼠的一個亞群中觀察到,但它們的重要性在於,這是第一次有可能通過消除藥物導向的靶點來完全消除晚期PDAC腫瘤。

這些觀察結果對基於抑制RAF1和EGFR的治療方法的發展顯然是重要的,但它們只是前面漫長而艱難道路上的第一步。


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胰腺導管腺癌(PDAC)是最常見的胰腺癌,是美國第三大常見癌症致死原因,在英國排名第五。儘管發病率存在顯著差異,但PDAC導致的死亡人數超過了乳腺癌。導致這些黯淡的統計數據最重要的原因是診斷晚和治療無效。

PDAC是一種惡性腫瘤,侵襲性強,治療困難。到目前為止,唯一的治療方法是徹底切除腫瘤。不幸的是,因為PDAC通常是無症狀的,當它被診斷出來的時候,80%到90%的病人都到了手術無法治癒的地步。因此,由於PDAC的低存活率,它仍然是當今生物醫學的主要挑戰之一--只有5%的患者在確診後5年仍然存活。

然而,近幾十年來,許多研究已經闡明瞭PDAC的形成和發展的分子機制。最近的研究表明,在治療方面取得進展是可能的。

無效的治療方法

胰腺癌的分子機制是複雜的。這就是為什麼最近個性化醫療和免疫療法(幫助免疫系統對抗癌症)的進展未能改善胰腺癌的治療。這主要有兩個特點:

95%的腫瘤是由KRAS致癌基因突變引起的。致癌基因是一種癌基因,一旦發生突變,就能夠誘導正常細胞轉變為癌細胞。KRAS是一種起開關作用的基因。正常情況下,KRAS控制細胞增殖。然而,當它發生突變時,細胞開始不受控制地生長和增殖--這是癌細胞的一個特徵。到目前為止,KRAS致癌基因還無法被藥物靶向。


胰腺癌治療路在何方?新研究或帶來希望

圖片來源:https://cn.bing.com

PDACs被大量纖維結締組織所包圍,這些結締組織生長在某些腫瘤的周圍。就PDAC而言,這種組織形成一種屏障,阻止識別和攻擊腫瘤細胞的細胞毒T淋巴細胞進入腫瘤內部並殺死腫瘤細胞。這使得免疫治療無效。

由於這些原因,PDAC繼續被用於破壞癌細胞但也能破壞健康細胞的藥物治療。可選擇的藥物包括1997年批准的德西他濱和一種新的紫杉醇為基礎的nab -紫杉醇。即使這樣的治療是一種選擇,它通常也只能延長病人幾周的生命,充其量也只能有微小的改善。

然而,近年來,許多關於PDAC發生和發展的分子機制的研究已經闡明。

今天我們知道這些腫瘤大多是由KRAS致癌基因突變引起的。它們導致良性改變,導致一系列腫瘤抑制基因發生額外突變,這些基因通常修復DNA錯誤,減緩細胞分裂,或告訴細胞何時死亡。突變的細胞可能會生長失控,在這種情況下進展為惡性PDAC。雖然這一過程相對為人所知,但它尚未對開發新的和更有效的治療方法產生直接影響。

尋找新的策略

目前正在研究多種策略,試圖通過阻斷腫瘤細胞或其周圍"屏蔽"結締組織的生長來抑制這些腫瘤的生長。在美國國家腫瘤研究中心Mariano Barbacid的實驗室中,他們專注於阻斷介導KRAS致癌基因啟動致癌活性的信號通路。

十年前,該實驗室決定使用能夠複製人類PDAC自然歷史的基因工程小鼠腫瘤模型,這樣做是為了分析KRAS信號通路的主要成分的治療潛力。這些研究揭示了到目前為止測試的藥物具有難以忍受的毒性作用的原因,老鼠在幾周內就會死亡:它們針對的是一些蛋白質,這些蛋白質對細胞的動態平衡狀態(即細胞的最佳功能狀態)至關重要。這被稱為正常的體內平衡。


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這些關鍵的蛋白質主要是激酶,一種能夠改變其他分子功能的酶。它們在調節細胞信號和協調激素反應和細胞分裂等過程中發揮著重要而複雜的作用。這些結果也許可以解釋為什麼目前測試的KRAS信號抑制劑在臨床試驗中失敗。另一方面,去除其他信號激酶沒有毒副作用,但也沒有影響腫瘤的發展。

在參與KRAS致癌基因信號傳遞的15多個激酶中,只有3個表現出顯著的治療效果,而沒有引起不可接受的副作用。這些是:RAF1,表皮生長因子受體(EGFR)和CDK4。

它的工作原理!(老鼠)

在最初的研究中,研究人員觀察到(通過基因操作)消除這三種激酶中的表達,可以防止KRAS致癌基因引起的PDAC的發生。然而,在晚期腫瘤動物中,它的消除沒有顯著的治療效果。這些結果使研究人員懷疑是否有可能在不增加毒性作用的情況下同時消除多個激酶。

正如他們最近發表在《Cancer Cell》雜誌上的工作所述,在50%的小鼠中,RAF1和EGFR表達的消除導致了晚期PDACs的完全消退。研究人員目前正在研究是否可以通過消除CDK4來增加這一比例。

在對動物胰腺的分析中,研究人員不再能夠通過成像技術觀察腫瘤,結果顯示其中兩個胰腺完全沒有病變。兩隻小鼠顯示出一些異常的導管,可能是腫瘤殘留的疤痕。另一組的腫瘤微團塊大小僅為原腫瘤的千分之一。這些研究揭示了腫瘤細胞的存在,其中EGFR和RAF1這兩個靶點的表達尚未完全消除,這是這類研究中常見的技術問題。

值得注意的是,這些結果不僅在小鼠身上觀察到。抑制來自十分之九的人類PDACs細胞中這兩個蛋白表達,在移植到免疫抑制小鼠體內和體外培養時,也能阻止其在體內的增殖。

現在該做什麼?

雖然這些結果目前只在小鼠的一個亞群中觀察到,但它們的重要性在於,這是第一次有可能通過消除藥物導向的靶點來完全消除晚期PDAC腫瘤。

這些觀察結果對基於抑制RAF1和EGFR的治療方法的發展顯然是重要的,但它們只是前面漫長而艱難道路上的第一步。


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首先,重要的是要確定對聯合消除RAF1和EGFR有反應的PDACs與那些有耐藥性的PDACs之間的差異。正如研究人員在工作中所描述的,對這兩種腫瘤類型的分析表明,它們並不以相同的方式活躍--超過2000個基因表達不同。

在耐藥腫瘤中確定不會增加治療毒性的其他靶點並非易事。

為了繼續對基因工程小鼠的測試,當務之急是開發特定的RAF1抑制劑,但難度並不亞於此。事實上,研究人員目前只有針對第二個目標EGFR的有效藥物。原則上,有四種可能的方法:為其激酶活性生成選擇性抑制劑;產生與KRAS致癌基因結合的抑制劑;為其與傳遞由RAF1介導的致癌信號的效應靶點的相互作用開發抑制劑;用藥物降解RAF1蛋白。

鑑於製藥業在設計這種分子類型方面的經驗,設計RAF1激酶活性抑制劑似乎是最實惠的選擇。

問題在於,同樣的家族還有另外兩種激酶,ARAF和BRAF,它們的催化中心(酶的"活性核心")幾乎是相同的。RAF1激酶抑制劑也針對這些引起附帶損害的其他激酶。到目前為止,這些藥物已經造成了很高的毒性,臨床試驗不得不停止。

繼續開發能夠阻斷PDAC患者RAF1活性的有效分子並不容易。這肯定比我們希望的要花更多的時間,但至少已經勾勒出一幅路線圖,向我們展示瞭如何繼續前進。(生物谷Bioon.com)

參考資料:

【1】lMaría TeresaBlasco et al. Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF. Cancer Cell. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.002

【2】World Cancer Report 2014 World Cancer Reports

【3】Prashanth Rawla et al. Epidemiology of Pancreatic Cancer: Global Trends, Etiology and Risk Factors. World J Oncol. 2019 Feb; 10(1): 10-27. doi: 10.14740/wjon1166

【4】New research gives hope in the fight against pancreatic cancer

【5】What's New in Pancreatic Cancer Research?

【6】In the Fight Against Pancreatic Cancer, Knowledge Is Power

【7】New research gives hope in the fight against pancreatic cancer

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