起初，元朝的地方官員最初以為張士誠領導的鹽民義軍不過是烏合之眾，因此並沒有把他們放在眼裡。然而，張士誠義軍的聲勢不斷壯大，攻城陷地，先在丁溪消滅了大土豪劉子仁領導的地方武裝，三月底又攻陷了淮東重鎮泰州城，這使得元朝統治者不得不重新重視起這支新興力量，採取武裝鎮壓和招撫並行的措施。 在武力鎮壓起義軍失敗後，元朝當局採取懷柔政策，企圖以高官厚祿收買起義軍領袖。泰州失陷後，元淮南行省迫於無奈，派出高郵知府李齊前往泰州招降張士誠。張士誠嚴辭拒絕了元朝廷的招降，並扣押了李齊。 元朝廷見招降不成，再次派遣地方軍隊繼續圍剿起義軍。五月，張士誠的義軍先後攻佔了興化和高郵兩座城池。元朝統治者慌了手腳，二次派遣淮南行省照磨盛昭為特使前往高郵城二度招降，赦免其造反的重罪，並許諾只要張士誠肯投降，就賜予他“水軍萬戶”的官爵。面對高官厚祿，張士誠絲毫不為所動，毅然拒絕了元朝廷的誘降，並扣押了前來招降的使者。此後，元朝廷又多次派兵圍剿張士誠，均是傷兵損將，無功而返。
至正十四年（公元1354年）正月，張士誠在高郵建立臨時政權，國號大周，改元“天祐”，張士誠自稱“誠王”。 高郵政權初立，元朝廷又派重兵討伐張士誠，妄圖把新興政權扼殺在襁褓之中。當年二月，元朝廷任命湖廣行省平章政事苟兒為淮南行省平章政事，率兵攻高郵；同年六月，派遣達識貼睦邇攻張士誠；隨後又命令江浙行省參知政事佛家閭會同達識貼睦邇攻張士誠。張士誠率領起義軍民奮起反抗，元朝廷的地方討伐軍以失敗告終。張士誠乘勝追擊，擴大了鹽民義軍在江蘇地區的疆土，並牢牢控制了運河，扼斷了元朝糧食和賦稅北運大都的通道。
雖然張士誠的反元鬥爭有聲有色，但其他各地的起義軍在元朝正規軍和地主武裝的強大攻勢下，節節敗退，原先佔領的城池大部分被元朝軍隊收復。漢水流域的徐壽輝被迫進入山區隱藏；劉福通的紅巾軍則被元軍封鎖在河南境內……全國範圍的農民起義鬥爭暫時進入低潮。
眼見各地義軍被鎮壓下去，而江浙地區又是元朝廷的主要財源，張士誠和他的鹽民義軍成為元朝統治者的下一個目標。
至正十四年九月，元順帝欽命右丞相脫脫親自掛帥征討張士誠。脫脫是元朝統治者絞殺農民起義軍的主要將領。至正十二年八月，脫脫率軍攻打徐州芝麻李的紅巾軍，破城之後，在徐州進行了滅絕人性的大屠殺，紅巾軍領袖芝麻李罹難。脫脫接到元順帝的任命後，招集全國各行省的主力軍隊，並從西域調來大批軍隊，共計40萬人馬，號稱“百萬”，浩浩蕩蕩殺奔高郵，一路上“旌旗累千里，金鼓震野，出師之盛，未有過之者”。 面對元朝正規軍的瘋狂進攻，張士誠的起義軍遭到了前所未有的重創，幾次出兵阻擊全部失敗，只得退守高郵城，脫脫的元軍趁機把高郵團團圍住。為了防止附近的起義軍救援高郵，脫脫又派兵攻佔了六合、鹽城和興化等地，高郵城內的張士誠頓時陷入孤軍作戰的境地。城外，脫脫指揮大軍夜以繼日攻打高郵；城內，張士誠和鹽民義軍帶領高郵百姓拼死抵抗，雙方展開了拉鋸大戰。隨著時間一天天過去，高郵城中鹽民義軍只剩下幾千人，糧食越來越少，弓箭等守城的器械使用殆盡。曠日持久的戰事使起義軍內部出現了分歧，一些將領主張投降元軍或許還會獲得一線生機。對於投降的提議，張士誠表示堅決反對，他知道，這個時候投降無疑是自掘墳墓。 就在起義軍生死存亡之際，戰場形勢發生了根本性轉變，元軍的後院“起火”了。至正十五年初，脫脫的朝中政敵哈麻唆使監察御史彈劾脫脫，說他“出師三月，略無寸功，傾國家之財以為己用，半朝廷之官以為自隨”。耳軟心活的元順帝聽信了佞臣的讒言，下詔書斥責脫脫“坐視寇玩，日減精銳，虛費國家之錢糧，誑誘朝廷之名爵”，並削去了脫脫的兵權。繼而，元順帝任命河南行省左丞相太不花、中書平章政事月闊察兒和知樞密院事雪雪為前線指揮，率軍繼續攻打高郵城。臨陣易帥向來是兵家大忌，脫脫的去職直接造成各省軍隊群龍無首，調度不靈，元朝軍隊立時陣腳大亂，作鳥獸散。高郵城中的張士誠見元軍不戰而潰，立刻率領城中僅剩的幾千名鹽民義軍殺出城來，大敗元軍。
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