人們早就知道，女性比男性更多地罹患這種神經退行性疾病，越來越多地研究正試圖找到這背後的原因。雖然這個問題暫時沒有定論，但最近的研究結果表明：生物因素、遺傳基因、文化影響可能都在其中發揮了重大的作用。
在美國，有超過500萬的阿爾茨海病患者，其中三分之二是女性。由於高齡被認為是此疾病的最大危險因素，研究人員在很大程度上將這一差異歸咎於女性的壽命更長。女性的平均壽命為81歲，男性為76歲。
然而，“拋開壽命因素，女性的患病風險依然更高。” 紐約愛因斯坦醫學院老化研究的負責人理查德•利普頓醫生說。
預計2050年美國阿爾茨海默病患病人數會是現在的3倍，研究人員正在積極著眼於研究女性更容易患此疾病的深層次原因，並提出應該開發針對不同性別的特異治療方法。
女性阿爾茨海默病研究人員要求增加相關研究，她們成立了一個組織提倡女性應該在阿爾茨海默病研究領域擔任更多的領導地位，並呼籲進行更多的側重於性別特異的治療方案。
“科學研究人員的多樣性是極其重要的，這可以幫助改變研究進程。”美國國立衛生研究院科學的勞動力多樣性首席官、斯坦福大學醫學院教授漢娜•瓦倫蒂說。
挑戰女性平均壽命長導致患阿爾茨海默病人數多的觀點，利普頓的研究表明，70至79歲之間的女性罹患阿爾茨海默病或其他痴呆症的風險是同齡男性的兩倍。但80歲以後，風險卻是相同的。
男性女性心血管疾病風險的差異可以幫助解釋。男性在罹患阿爾茨海默病之前，更有可能死於心血管系統慢性病、高血壓或者糖尿病。那些生存下來的人心血管系統更加健康，可以幫助預防阿爾茨海默病。
其他的變量和理論包括受教育程度、抑鬱症及對女性影響更大的疾病。受教育程度低的人群相對高學歷的人群，患病風險更大。在患病風險增高的年齡組，大多女性都出生在女權運動之前，被高等教育拒之門外，通常在家進行家務勞動。 女性更容易罹患抑鬱症，英國精神病學雜誌公佈的一項研究發現，生命晚期的抑鬱症與痴呆症相關。
研究人員著重研究性別特異的遺傳因素，特別是一個20%的人會攜帶的被稱為APOE4的基因變異。這種基因會在肝臟內產生負責輸送體內的膽固醇和脂肪酸的蛋白，男性和女性攜帶此基因機率幾乎相同的。擁有兩個該基因的人患病率比其他人高10倍。
但研究表明，APOE4基因對男性女性的影響是不一樣的。一項由斯坦福大學醫學院中心記憶障礙的醫療主任邁克爾•格雷丘斯領導的研究發現，攜帶APOE4基因的女性患阿爾茨海默病的概率是其他女性的兩倍。然而，在男性中，有無攜帶APOE4基因與患病風險關聯甚小。
“我們反覆觀察發現，攜帶APOE4基因的女性的阿爾茨海默病的患病風險要比同齡的沒有該基因的男性的患病風險高很多。”明尼蘇達州梅奧診所神經病學和流行病學教授沃爾特•羅卡說，這背後的原因並未知曉，科學家懷疑可能是APOE4基因與雌激素的相互作用，導致產生阿爾茨海默病的條件。
雌激素在阿爾茨海默病中的作用仍然是一個謎。甾體激素，由卵巢和腎上腺產生是促進女性性特徵和繁殖的關鍵。但雌激素也是基因、細胞和器官中的信號分子，同時也是女性大腦代謝中一個關鍵的調節因子。
“我將雌激素稱為達爾文女王。” 南加州大學藥學院教授的羅伯塔•迪亞茲布林頓說。她幫助組織了阿爾茨海默病協會內的專業興趣小組——女性阿爾茨海默病的研究聯盟（AWARE）。她正研究一項關於孕烯醇酮神經甾體幫助受損腦組織再生的臨床試驗。
布林頓認為至關重要的時間點是更年期之後，女性的雌激素水平下降，引發了一系列的效應。其中之一是，大腦燃燒葡萄糖轉化成能量的能力急劇下降。缺乏葡萄糖作為原料，大腦只能啟動備用能量系統燃燒酮體，酮體是肝臟中碳水化合物和脂肪產生的化合物。
備用能源系統保持大腦回路運行，但是有代價的。這個系統的效率並不高，並最終會產生損害腦細胞的副產物。布林頓說，這與2型糖尿病中出現的燃料系統完全相同，而2型糖尿病也是阿爾茨海默病的危險因素。
“這有點像燃燒橡膠輪胎而不是丙烷。” 維克森林大學醫學院老年學和老年醫學教授、AWARE項目創始人之一蘇珊•克拉夫特說，她的研究涉及了代謝損害大腦的問題。“你會得到熱量，但同時也會得到大量有毒的副產物。”她說。
雌激素一直是阿爾茨海默病研究的興趣點。最初，許多科學家認為由於其抗炎作用，雌激素可能對腦健康有益。研究還發現，摘除卵巢的女性患痴呆症的風險會增加。
但一個15年的，涉及數以萬計的參與者的臨床試驗“女性健康計劃”不得不中止，因為研究人員發現，更年期後的女性服用人工合成雌激素伴隨孕激素，會增加乳腺癌、心臟疾病和其他循環系統疾病的患病風險。同時還發現，65歲到79歲間的老年婦女，接受單一雌激素荷爾蒙療法的女性患包括阿爾茨海默病在內的痴呆症風險升高。
克拉夫特和其他研究者認為，出現的未料想到的負面效果降低了激素對大腦影響的研究的興趣，但也許使負面效果被誇張了。
“我覺得研究偏離激素對大腦的作用的部分原因是男性在阿爾茨海默病研究中的高比例。” 克拉夫特說。
然而，近年來尋找雌激素與阿爾茨海默病之間相關性的研究重新受到關注。
在最近的一項研究，斯坦福中心女性神經科學主任娜塔莉拉•斯貢和同事研究發現，更年期不久後服用激素雌二醇，可以防止高危女性大腦關鍵區域退化。然而，，孕激素結合雌二醇服用， 雌激素的好處將會被抵消，惡化會加速。普力馬，一種在“女性健康計劃”中使用的雌激素療法的藥物，也會加速惡化。
羅卡在幾項研究報道中表明：激素治療的時機對大腦健康至關重要。約翰斯•霍普金斯大學公共衛生學校研究員彼得•贊迪在2012年的一項研究中發現，雌激素治療的時機，對降低阿爾茨海默病的風險有顯著作用。
女性在停經5年內接受雌激素的替換療法，可以降低罹患阿爾茨海默病的風險，而那些在停經5年後才使用雌激素的女性風險並沒有降低。研究發現，女性在晚年單獨使用雌激素或搭配孕激素服用都會增加痴呆症的風險。
在研究激素作為性別特異的阿爾茨海默病因素中，哈佛公共衛生學院的金佰利•格拉斯和約翰•誇肯布什認為，男性和女性相同蛋白質的基因編碼中或許有微妙的不同。通過複雜的計算模型，他們試圖找出基於性別的身體差異是否足以改變基因轉錄的分子代碼創建蛋白質的方式。他們發現，患有阿爾茨海默病的女性轉錄和創建蛋白質的途徑較少，這在代謝相關的網絡中尤為明顯。
“女性和男性暢遊與不同的激素海洋中，而激素環境可能是幫助瞭解風險性別差別的因素之一。”誇肯布什說。
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