迄今為止，還沒有一種肺癌靶向藥物在所有人群中不出現耐藥，耐藥以後只能重新檢測敏感基因靶點，換用其他的靶向藥物，有點像遊戲裡打怪獸，要不停的換裝備，不然就可能被怪獸殺死。
肺癌靶向藥為什麼會耐藥？
以表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為例，第一代藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，無論近期療效如何，最終患者都不可避免的產生耐藥及病情進展。部分肺癌病人出現EGFR突變，突變的EGFR對於ATP親和力更高，這會引起信號傳導異常，導致細胞的異常增殖最終形成腫瘤。EGFR-TKI則通過阻斷其與ATP的結合，抑制信號的傳導，從根源上阻止了腫瘤的發生發展。然而，狡猾的腫瘤細胞能通過進一步的基因突變使藥物失效，或者利用激活旁路信號等方式繞開EGFR-TKI的作用。當耐藥的細胞不斷累積，就會導致治療失敗及腫瘤進展。這種獲得性耐藥，約2/3是由T790M突變導致的。T790位於EGFR-TKI與EGFR結合的部位上，由於這一部位的蛋白變異，導致結合部位的空間結構發生了改變，對於ATP的親和力也明顯增強。這樣一來，第一代EGFR-TKI無法與T790M突變的EGFR結合，導致了腫瘤細胞的耐藥。於是就出現了第三代針對EGFR的靶向藥奧西替尼，又稱9291，奧希替尼去掉了一代藥物頭部的基團，以便更好的適應T790m突變後的形狀，另外，奧希替尼與EGFR之間結合的方式改為不可逆結合，能牢牢鎖定EGFR，從而達到抗腫瘤的作用。但是，狡猾的腫瘤細胞會再次出現基因突變，引起奧西替尼耐藥，這個耐藥時間長短因人而異，一般在一年左右。肺癌的耐藥機制目前還沒有完全弄清楚，還有很多需要解決的問題。
靶向藥物耐藥後怎麼辦？
靶向藥物耐藥後，新的靶向藥物還在研究當中，很多人吃了9291耐藥以後感覺就到了天花板，無藥可用怎麼辦，其實可以改變一下治療模式，如果身體素質還可以，可以嘗試化療，畢竟肺腺癌化療方案和化療藥物還是比較多的。也可以重新取活檢進行基因檢測尋找新的靶點，部分病人第二次檢測結果和第一次會有差別，還有一些病人重新口服一代的靶向藥仍有效果。除此之外，抗血管生成藥物比如貝伐單抗、雷莫蘆單抗和恩度也可以試用，但一般與化療聯用。多靶點國產抗血管生成藥安羅替尼、阿帕替尼在部分病人中也有一定的療效。免疫治療藥物（O藥、K藥）已在國內上市，對於耐藥後的非小細胞肺癌患者是個利好消息，對於在化療、靶向治療失敗的肺鱗癌、肺腺癌患者都可以使用免疫治療藥物。
