今年在NIH內部開了兩個很好的會議，尤其是10月的2018 NIH Strategies for an HIV Cure。結合會議內容、今年最新文獻和病例報道，我對HIV治癒有了一些新的想法，這正好也是每天大量私信問題詢問的HIV治癒的進展：
1. HIV難以根治是因為感染後HIV潛伏形成了細胞病毒儲藏庫，儲藏庫中潛伏的大量是缺陷病毒，病毒並不能完整轉錄。而儲藏庫細胞依靠自身分裂維持儲藏庫水平。因此在啟動治療前，儲藏庫水平越小，越可能接近治癒。
2. 但HIV是有可能被根治的，根據近9年的臨床研究和病例報道，異基因造血幹細胞移植（骨髓移植）即使沒有CCR5缺陷，在一定化療條件、特殊造血幹細胞採集和處理條件、建立強烈的移植物抗宿主反應（GVHD）的情況下，有可能清除全部儲藏庫細胞。但骨髓移植是一種高風險操作，即使在現代已經高度優化的骨髓移植過程中，強烈的GVHD依然可能致死，因此骨髓移植很難作為治癒HIV感染的適應症，除非患者合併惡性血液疾病。
3. 而根治需要HIV病毒蛋白（WB）、HIV RNA和HIV DNA完全消失，最終HIV抗體也完全消失，代價極高。所幸的是根治並不是必須的，Dr Fauci今年重申了兩次這點：我們並不需要根除病毒，而是將儲藏庫維持在一個較低的水平，讓免疫系統來清除剩餘的病毒，或達到一種讓病毒不反彈的平衡。因此，HIV借用白血病/淋巴瘤治療中的概念“長期緩解”，即功能性治癒，該情況可能更容易實現。功能性治癒指停止抗病毒治療後病毒載量不反彈，不反彈時間越久越接近根治。從2013年密西西比嬰兒和VISCONTI隊列開始，功能性治癒的例子不絕於耳，而在一些早治療的隊列出現很高比例的功能性治癒（被稱作PTC），RV254和我們實驗室的某些隊列長期緩解率可高達26%。所以當看到臨床前和臨床試驗中，停藥不反彈的例子，其實並不是個例，而已經成為一種不鮮見的現象。
4. 近兩年最前沿的觀念，認為中和抗體治療可以在早治療的基礎上幫病人實現功能性治癒。這是因為，中和抗體除能夠像抗病毒藥一樣抑制病毒複製，及封閉病毒表位，還具有幾個藥物沒有的優點：1）易於改造成為長效藥；2）具有Fc結構，可以誘導廣泛的Fc功能，包括ADCC效應誘導NK細胞活性幫助實現治癒，同時還有ADCP、激活補體等功能；3）PGT121及3BNC117+10-1074可以實現抗體治療後長期緩解，其可能機制是中和抗體與病毒形成免疫複合物，被DC交叉呈遞給CD4和CD8，CD8遷徙至儲藏庫最主要的分佈場所，淋巴結中的淋巴濾泡，清除儲藏庫細胞，從而實現功能性治癒。Gilead Sciences已經將GS-9620作為佐劑的PGT121單抗治療納入HIV治癒的臨床試驗。而我個人也跟Gilead開展合作，進行GS-9620和其他抗體治療的恆河猴治癒研究試驗。
5. 許多患者關心和自己的關係。首先，從治癒角度講，一定要早治療。如果有條件，要儘量使用含有整合酶抑制劑如艾生特或DTG組合。越早治療儲藏庫規模越小，CD8和CD4功能維護得越完善，越可能接近治癒。其實高危暴露後預防用藥（PEP）就是一種極早治療，在感染72小時內治療。另外，目前國內外都有諸多治癒臨床試驗，感染者可以儘可能參加。
6. 和感染者更加息息相關的是進展迅速的長效藥。ViiV和楊森宣佈雙藥長效製劑（Cabotegravir+利匹韋林）初步3期試驗ATLAS結果達到預期。該3期研究對比了一月注射一次的Cabotegravir+利匹韋林與傳統每日口服三藥治療。入組病人為病毒載量已檢測不到超過6個月患者。48周終點長效藥不亞於口服三藥治療。一月注射一次藥物有望很快上市。
總之，從經費、人員投入而言，治癒已經成為了HIV研究的最重要內容，目前有幾百項臨床試驗正在進行（
Research Toward a Cure Trials | Treatment Action Group），研發和臨床試驗的進展確實喜人，但讓患者接受長期緩解的概念更為重要。
