痛風是男性關節炎最常見的發病原因且高度遺傳,它為何如此難治?

痛風 關節炎 藥品 遺傳 高血壓 體育 醫學前沿網 2019-07-08

本文來源:王昱,張卓莉.痛風難治的原因和治療現狀[J].中國醫學前沿雜誌(電子版),2014, 6( 10):11-15.

作者單位:北京大學第一醫院風溼免疫科

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2014/V6/I10/11

痛風作為一種最常見的晶體沉積性疾病,可導致關節炎症。目前認為其病因是持續升高的尿酸超過單尿酸鹽沉積的飽和度(約 404 μmol/L),從而形成晶體 [1]。流行病學研究顯示,美國成人痛風發病率約為 1% ~ 2%,男性發病率為 5.9%,女性為2%[2]。歐洲成人痛風發病率約為 1% ~ 2%[3-5]。老年男性痛風發病率高達 7%,85 歲以上女性發病率為 3%[4,6]。痛風是男性關節炎最常見的發病原因之一,具有高度的遺傳性,相關危險因素包括代謝綜合徵(肥胖、高血壓、脂代謝異常和糖代謝異常),慢性腎功能受損以及藥物(利尿劑等)。

在所有慢性關節炎中,痛風是目前被最充分了解的疾病,也是最有可能消除病因的疾病。它是一種由於持續高尿酸血癥而導致晶體沉積的疾病,通過減少尿酸鹽晶體的沉積,有可能將痛風"治癒"。在 37℃生理情況下,尿酸鹽的飽和度約為 404 μmol/L(6.8 mg/dl)。疾病的初始階段表現為無症狀高尿酸血癥,在關節中悄悄地形成尿酸鈉晶體 [7-9]。隨著病情進展,痛風發作,出現相應臨床症狀。首次發作表現為急性、自限性發作劇痛的關節滑膜炎,是由於晶體從關節軟骨上脫落進入關節腔所致 [9]。慢性亞臨床晶體引起的炎症以及充滿了晶體的痛風石所致的機械作用可以作用於關節軟骨和骨,導致不可逆的關節損傷以及相關症狀,形成慢性痛風 [9,10]。

降尿酸治療的目的是預防尿酸鹽晶體的沉積,可以通過使血清中尿酸低於飽和度,達到增加晶體溶解的目的 [11]。近期發表的指南對痛風患者的血尿酸控制目標界定不完全一致,英國風溼病協會指出痛風控制的目標值應為血尿酸水平< 300 μmol/L(5 mg/dl)[12],而歐洲風溼病聯盟則認為其目標值應為血尿酸水平< 360 μmol/L(6 mg/dl)[11]。

流行病學調查顯示,僅一小部分痛風患者接受了充分治療。未達標的治療反映了患者對痛風的消極看法。該病是由於患者暴飲暴食和過度飲酒所致,且既往常把痛風描述為一種良性的甚至是滑稽的狀況。醫師更關注痛風的急性發作,而不是把它看作慢性逐漸進展的晶體沉積疾病。因此降尿酸治療常常不充分,且藥物劑量使用不足。隨著近年痛風流行病學調查的增多,國外專家分析了目前影響痛風治療的主要原因,以供臨床參考。

1 醫師和患者教育不足

多數觀點認為痛風是一種自限性的良性疾病,並不嚴重。既往認為痛風與男性酒精攝入過多有關,油膩食物、酒精攝入都是造成該病的主要原因。即使在現代,醫師及痛風患者均認為自律性差是罹患該病的主要原因,而痛風本身是其應得的"報應"。

近期流行病學研究顯示不良生活方式、低收入與痛風發病有關 [13],且絕不是痛風的唯一危險因素。實際上,基因因素在原發性痛風發病中發揮了重要作用 [14]。當血尿酸水平升高時,多數痛風患者的基因決定了他們無法增加腎臟的尿酸排洩,同時分子生物學研究顯示的確存在某些單核苷酸多態性,如 SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A11、12、SLC16A9、GCKR、LRRC16A 等,均是與尿酸水平高度相關的因子 [15]。

多數人認為痛風急性發作,持續數天,但在長期的無症狀性發作間期並不是沒有任何事件,在關節中會出現晶體沉積。同時痛風存在慢性炎症、關節破環、運動功能下降以及健康質量下降等問題 [16-18]。目前逐漸增多的證據顯示,痛風和高尿酸血癥與心、腎疾病、預期壽命縮短相關,但既往對此認識不足 [19]。上述關於痛風的舊觀點造成患者的負性態度,他們不願意接受痛風的診斷,且治療亦不充分,患者常懷負罪感,想象醫師認為他們的疾病完全是自作自受,並不會認真診治 [20]。因此導致患者低估長期降尿酸治療消除致病性晶體的重要性,治療的依從性很差 [21,22]。

2 醫師對痛風的知識需要更新

2.1 醫師因素

由於痛風的發病率高,有效的治療方法很普及,絕大多數患者在基層醫院就診和治療,並不會就診於專科醫院 [23]。但是,多數社區醫師並不瞭解痛風的發病機制和正確的治療方法,對痛風的診治存在一定誤區 [24]。

2.2 缺乏對痛風的培訓

在美國的醫師培訓體系中,與其他骨關節疾病相比,痛風是被忽視的一部分,在醫學課程和家庭醫師培訓課程中均很少涉及。此外,由於痛風很少在教學醫院出現,住院醫師對痛風的認識和經驗也很有限 [21]。在中國也存在類似情況。醫學教育課程通常集中於疾病的新進展以及新型的治療方法和藥物。而痛風在過去的幾十年中,並未有過多的進展,仍然缺乏有效的治療藥物。直至近期有新型的降尿酸藥物問世,才在一些學術會議中出現痛風的專題。教科書和教材中很少涉及痛風的內容。臨床醫師認為痛風並不是一種嚴重的疾病,因此對其缺乏研究興趣 [23]。

2.3 診斷方法不理想

關節液中出現單尿酸鈉晶體可作為診斷痛風的金標準。但在臨床實踐過程中操作並不方便,可行性欠佳 [25]。對於大多數社區醫師,該病的診斷通常以既往高尿酸血癥為基礎。但在痛風急性發作期,血尿酸水平往往是正常的,而其他原因導致的關節痛也會出現高尿酸血癥,因此使用血尿酸水平作為診斷標準的參考價值有限 [26]。

2.4 低估遠期併發症

醫師和患者常把注意力集中在如何控制急性痛風發作上,而不是長期治療以消除單尿酸鈉晶體,預防關節破環 [27]。醫師也常低估受累關節的活動受限和功能障礙以及對生活質量的影響 [18,28-30],他們指導患者糾正不良生活習慣和危險因素,在急性期處方非甾體抗炎藥物以減少痛風發作,但很少關注患者持續的晶體沉積及其造成的關節破壞 [20],因此長期的降尿酸治療並未得到重視。需要強調早期發現高尿酸血癥,並要持續將血尿酸水平控制於目標值以下。此外由於痛風的發病率逐漸增加,而且是心腎疾病的獨立危險因素,更需要在疾病早期進行干預治療,避免遠期併發症的發生 [31,32]。

2.5 治療未達標

即使開始降尿酸治療,醫師也通常使用固定劑量,並不增加劑量以達到預期的目標值。因此多數痛風患者並未得到充分的治療,尿酸晶體的沉積仍然持續進展 [33]。血尿酸水平需降低至 360 μmol/L 以下才能使晶體溶解。血尿酸水平越低,痛風石溶解越快 [34],患者才能"治癒",不再出現急性發作,關節中亦不再有晶體沉積 [1,11]。血尿酸水平可以作為監測痛風病情以及治療充分性的有效指標 [11,21]。當患者知曉需要達到的血尿酸目標值和治療目的時,其治療主動性和依從性也會大大提高 [21]。

2.6 患者需要更多的宣教

降尿酸治療是痛風治療的關鍵,有效的降尿酸治療可以減少痛風的急性發作以及其他併發症 [35]。但在開始降尿酸治療時,常出現急性痛風發作,可能與關節中尿酸濃度驟降,導致尿酸鹽晶體的重構有關 [28]。開始降尿酸治療時急性痛風的發作是導致長期治療依從性差的主要原因 [36-39]。

臨床上在起始降尿酸治療時通常採用固定的藥物劑量,且不進行預防發作的治療,因此導致患者治療的依從性大大下降。患者認為藥物治療無效、無法耐受。醫師需要向患者仔細解釋治療的不同階段以及預防性治療的重要性,更重要的是長期降尿酸治療的目的以及預期效果。

總之,目前仍有許多問題干擾痛風的有效治療,且在臨床實踐中普遍存在。醫師和患者對疾病本質的學習必不可少,新型藥物的出現和證據為痛風的成功治療打開了新的大門,希望在今後的臨床實踐中給患者帶來更多獲益。

3 基於循證醫學的建議和意見

研究顯示痛風患者降尿酸治療的依從性較差 [22,40],可能與慢性疾病治療的長期性有關 [41]。需要對患者進行專科的疾病宣教,有助於"治癒"痛風。近年的臨床研究顯示,痛風患者對指南中提到的治療目標值達標情況並不理想。FACT 研究結果顯示,對比非布司他和別嘌呤醇,62% 非布司他(120 mg)組患者可使尿酸達標,但別嘌呤醇(300 mg)組患者僅 21% 達標 [37]。另一項研究顯示,22% ~ 88% 別嘌呤醇組患者可以達到尿酸水平< 360 μmol/L 的治療目標 [39,42-44]。日本一項隨機研究顯示,70% 的高尿酸血癥(包括痛風)患者可使血尿酸水平達標 [45],別嘌呤醇 200 mg/d 可使60% ~ 70% 的患者達標。上述結果提示,不同種族、體質指數可能造成不同的試驗結果。但目前的各種治療方法均顯示痛風患者的治療依從性不佳,因此需要向痛風患者進行充分的宣教,強調並解釋合理治療的重要性、治療的預期值以及不良反應。

目前國內對於痛風的關注程度遠遠不夠,尚無大規模的臨床隨訪研究數據。Wall 等 [46] 發現痛風患者中僅 30% ~ 40% 血尿酸水平> 360 μmol/L(>6 mg/dl)。此外,美國風溼病學會制定的痛風指南中建議將血尿酸水平降至< 300 μmol/L,才能加速尿酸鹽晶體的溶解,並改善痛風的症狀和體徵,減小痛風石體積(B 級證據)[47]。Conway 等 [48] 對愛爾蘭風溼科痛風患者的研究顯示,患者的治療依從性較差,僅 35% ~ 58% 的患者能夠遵循指南進行治療。Rees 等 [49] 通過向痛風患者進行充分解釋和宣教,大大提高了患者對降尿酸治療的依從性,隨訪12個月時,92%的患者可以達到血尿酸水平<360 μmol/L,85% 的患者可以達到血尿酸水平< 300 μmol/L。既往的隨訪研究提示,充分治療對於長期疾病的控制將更加有效 [50]。但目前尚無我國痛風患者的治療數據。因此,應關注對我國痛風患者治療依從性的觀察和研究。

4 改善痛風患者治療依從性的建議

有效治療痛風受到多種因素的影響。起始降尿酸治療時由於 50% 以上患者可能出現痛風發作(尤其是併發症少的年輕患者),患者治療依從性較差。患者通常並不瞭解疾病的發作規律,而非風溼病學醫師對痛風的瞭解和感興趣者很少,以上均會導致患者治療依從性下降。對於治療方式進行有效監控,有助於提高療效,並且可以優化健康資源。但臨床研究顯示,實際情況中患者對醫師處方的依從性並不好 [22]。除了要針對急性痛風患者的症狀和生活方式進行干預外,也需關注疾病的危險因素,幾乎所有的痛風患者都需要長期降尿酸治療。目前有許多證據可以作為臨床治療決策的基礎,也有一些基於證據的治療指南 [11,12,51]。目標治療方法已經被成功地應用於多種疾病,如類風溼關節炎和糖尿病,能夠成功地改善患者預後 [52]。作為一種可治癒的慢性疾病,痛風目標治療的途徑與已發表的指南一致,也具有改善痛風患者預後的潛力。

當分別向患者和醫師提問關於痛風治療是否充分時,二者回答並不一致,醫師通常覺得治療已經足夠,而患者則感覺治療無效,並提出希望終止治療的要求 [53]。醫師通過向患者充分解釋痛風的病因、慢性痛風導致的關節損傷、危險因素以及預後、可以採用的治療方案、消除晶體的方法後,患者將願意接受降尿酸治療,其治療的依從性較好,90%以上的患者願意完成 1 年以上的治療。

2012 年美國風溼病學會關於痛風指南中提出降尿酸治療的目標是使血尿酸水平< 360 μmol/L(A 級證據)[47]。簡單的降尿酸治療可以實現臨床獲益,使患者得到有效治療 [11,12,50]。本院風溼免疫科門診隨訪痛風患者的數據顯示,通過充分的患者教育以及對疾病相關知識的講解,可極大地提高患者對降尿酸治療的依從性,絕大多數患者可達到指南中推薦的治療目標值 [11,12]。

雖然痛風是一種常見疾病,但其規範化治療情況並不理想。今後還需多學科共同參與努力。在風溼免疫科醫師的指導下完善痛風個體化治療,包括教育、生活方式的指導以及降尿酸治療,使痛風患者的血尿酸水平達標。

參考文獻(略)

痛風是男性關節炎最常見的發病原因且高度遺傳,它為何如此難治?

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