本文來源：趙娟，張卓莉．高尿酸血癥與腎損害[J]．中國醫學前沿雜誌（電子版），2014， 6（10）：8-10．

作者單位：北京大學第一醫院風溼免疫科

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痛風是男性關節炎最常見的發病原因且高度遺傳，它為何如此難治？

高尿酸血癥是指由於嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導致的血尿酸水平升高。男性血尿酸濃度＞417 μmol/L（7.0 mg/dl），女性血尿酸濃度＞ 357 μmol/L（6.0 mg/dl）稱為高尿酸血癥。隨著人們生活水平的不斷提高，高尿酸血癥的發病率有逐年升高的趨勢。20 世紀 80 ～ 90年代我國部分地區高尿酸血癥的流行病學數據顯示，10年間我國高尿酸血癥的患病率增加近10倍。大多數高尿酸血癥患者為無症狀高尿酸血癥，所以該病長期被忽視。但國內外大量流行病學和臨床研究顯示，高尿酸血癥與高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化、心力衰竭和心肌梗死以及腦卒中等眾多心血管疾病密切相關，甚至是上述疾病獨立的危險因素[1]。

長時間或嚴重的高尿酸血癥可能會造成不同程度的腎臟損害。高尿酸血癥和（或）高尿酸尿症均可使尿酸在腎組織沉積，導致腎損害，稱為尿酸性腎病[2]。高尿酸血癥對腎臟的危害可以表現為以下臨床類型。

1　急性尿酸腎病

1.1　臨床表現

由血中尿酸的過度產生和（或）過度分泌引起，常表現為血和尿中的尿酸水平都升高，多見於淋巴細胞增殖性腫瘤，如急性淋巴細胞白血病及淋巴瘤等，尤其是腫瘤負荷較重或放化療後，也可見於一些實體瘤，偶爾在癲癇持續狀態的患者中發生。比較少見的情況是次黃嘌呤 - 鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症（Lesch-Nyhan 綜合徵）及嚴重的近端腎小管重吸收障礙所致的高尿酸尿症（如範柯尼綜合徵），表現為突發少尿或無尿，血肌酐及尿素氮水平迅速升高，早期可有肉眼血尿及尿酸結石排出史，少數情況下，當結石造成腎盂或尿路梗阻時可有明顯的腰痛或腹痛症狀。發生急性腎損傷且至少合併上述症狀之一時，需要考慮急性尿酸腎病的診斷，此時血尿酸水平往往＞ 893 μmol/L（15 mg/dl），而大多數其他原因所致的急性腎損傷患者血尿酸水平往往＜ 714 μmol/L（12 mg/dl）。值得注意的是，由於容量不足等腎前性因素導致急性腎損傷時，近端腎小管對尿酸的重吸收增加，也會造成血尿酸水平＞ 15 mg/dl。尿檢可見大量尿酸結晶，另外，尿酸 / 尿肌酐＞ 1.0有利於該病的診斷。而在大多數其他原因所致急性腎損傷時，尿酸 / 尿肌酐往往＜0.75。

1.2　發病機制

發生急性腎損傷的原因是腎小管中尿酸水平急劇升高，尿酸結晶堵塞集合管，亦有學者認為結晶壓迫遠端腎血管，使出球動脈和腎小管旁毛細血管壓力升高也是導致發病的重要原因。腫瘤細胞短時間內大量壞死，可致細胞內尿酸鹽突然大量釋放。大多數動物體內存在尿酸鹽氧化酶，可以將尿酸迅速轉化為溶解度較高的尿囊素。但人類及一些靈長類動物體內缺乏這種酶，所以在他們體內，只能以溶解度較低的尿酸及其代謝產物腺嘌呤及鳥嘌呤的形式存在。高尿酸血癥造成的急性腎臟損傷主要通過晶體依賴性及晶體非依賴性機制進行，以前者為主。高尿酸血癥導致血液中pH的變化，使可溶性較低的尿酸鹽產生增多，造成腎小管中尿酸晶體急劇增加。急性高尿酸血癥時，腎小管周圍的毛細血管內壓力成倍增加，而血管內阻力可增加3 倍，說明急性尿酸腎病不僅與腎小管中尿酸晶體的阻塞有關，還與腎臟血管的血流動力學變化有關。

1.3　預防及治療

對於急性尿酸腎病要採取以預防為主的應對策略。對於惡性程度高的淋巴瘤及部分白血病患者，要在急劇的高尿酸發生前給予充分的水化及別嘌呤醇口服，預防急性尿酸腎病的發生。重組的尿酸氧化酶可以將尿酸轉化為溶解度較高的產物，也可作為急性尿酸腎病的預防用藥之一。一旦發生急性尿酸腎病，需大量輸液水化，並給予袢利尿劑沖刷阻塞的腎小管，同時聯用別嘌呤醇減少尿酸的進一步產生。在急性腎損傷初期使用碳酸氫鈉可能獲益較少，因為此階段多數患者少尿或無尿，故使用碳酸氫鈉對提高尿 pH 作用甚微。部分對利尿劑反應欠佳的患者，必要時可採取血液透析或腹膜透析，快速有效地清除循環中過量的尿酸。如能得到及時有效的治療，急性尿酸腎病預後良好 [3]。

2　慢性尿酸腎病

2.1　臨床表現

慢性尿酸腎病是長期高尿酸血癥未得到有效控制的結果。近年來，隨著人們對高尿酸血癥的重視程度越來越高，該病的發病率已有所下降。由於長期的高尿酸血癥，尿酸結晶沉積於腎間質，引起慢性間質性腎炎，嚴重者可發生腎間質纖維化。患者可表現為輕微腰痛、水腫和高血壓等症狀；尿液呈酸性，伴輕至中度蛋白尿，部分伴膿尿或菌尿，有結石者常有血尿；早期尿濃縮稀釋功能或腎小球濾過率下降，晚期因多數腎小球受累出現氮質血癥甚至尿毒症。慢性尿酸腎病一般發展較慢，最終進展至終末期腎病約需10～20年。

多數患者有反覆痛風發作史及痛風石形成。Iomita等對 97 590例成年男性隨訪5.4年，發現血尿酸水平＞ 8.5 mg/dl 者發生終末期腎病的風險較血尿酸水平為 5.0～6.4 mg/dl 者增加8倍；而 Iseki等對48177例日本成人隨訪 7 年，根據性別和基線尿酸值計算終末期腎病的累積發病率，發現血尿酸水平男性≥ 7.0 mg/dl，女性≥ 6.0 mg/dl 時終末期腎病的發病風險分別增加 4 倍和 9 倍。一項前瞻性隊列研究顯示，血尿酸水平≥ 8.5 mg/dl 者發生腎衰竭的概率顯著高於血尿酸水平＜ 8.5 mg/dl 者。高尿酸血癥患者每年估算腎小球濾過率（eGFR）的下降速度也顯著快於血尿酸水平正常者。伴糖尿病和（或）高血壓的高尿酸血癥患者較尿酸正常者每年eGFR 下降程度更多。即使在已經進入終末期腎病的腹膜透析患者中也發現血尿酸水平與殘餘腎功能（RRF）的下降有密切關係。對於移植腎而言，高尿酸血癥可通過觸發氧化應激、活化炎性因子的作用導致慢性移植腎腎病，最終造成移植腎功能的衰竭。

2.2　發病機制

高尿酸血癥導致慢性尿酸性腎病的機制，目前認為可能是由於尿酸水平的升高造成腎間質損傷，激活腎素 - 血管緊張素（RAS）系統，促進腎小球入球小動脈管壁平滑肌增殖及其管腔狹窄，導致腎小球及腎小球后循環缺血。腎間質內尿酸鹽的沉積可造成局部的炎性反應，進而繼發類似於其他部位痛風石形成的疾病過程。研究表明，高尿酸血癥與內皮損傷有密切關係。其可能的機制是高尿酸血癥抑制腎臟一氧化氮的產生，增加內皮素 -1 的水平，導致血管內皮損傷、血壓升高、腎小球血管收縮及腎臟缺血，最終導致腎損害。

2.3　預防及治療

對高尿酸血癥做到早發現、早治療是預防其最終進展為慢性尿酸腎病的有效措施，可達到事半功倍的效果。對於已經進展至慢性腎臟病甚至終末期腎病的患者，除採取降尿酸治療外，還需要啟動腎臟病一體化治療方案，包括降血壓、維持鈣磷平衡、防治貧血等。此時，由於腎功能受損，對於降尿酸藥物的選擇需謹慎，並根據患者腎功能調整用藥劑量，必要時開始規律透析治療 [3,4]。

3　尿酸性腎結石

3.1　臨床表現

在未經過有效降尿酸治療的有痛風史的高尿酸血癥患者中，腎結石的發生率約為20%，比無痛風史的患者高數百倍。大量研究表明，無論是否存在痛風，高尿酸血癥患者腎結石的發生率均明顯高於尿酸水平正常者。一項納入 51 529例研究對象的隊列研究表明，急性痛風發作時，腎結石的患病率比既往有痛風但並非處於急性發作期的患者的患病率高 2倍。提示在痛風發作的急性期，由於尿酸水平的急劇升高及短期內的大量沉積，可造成短時間內形成尿酸結石。歐洲及北美的研究數據表明，尿酸性腎結石佔所有腎結石的 5% ～ 10%。但在炎熱、氣候乾旱的地區，這一比例可升高至40%。較高的血尿酸水平、持續性酸性尿及尿量不足是形成尿酸性腎結石的 3 個主要因素。炎熱、乾旱的氣候條件及引起腸液丟失的疾病，如迴腸造口術、結腸造口術及腸瘻患者尿量不足及尿 pH 持續偏低，因此尿酸性腎結石的發病率升高。調查顯示，

血尿酸水平在 416.5 ～ 476 μmol/L、476 ～ 535.5 μmol/L 及＞ 535.5 μmol/L 時，腎結石的發生率分別為 12.7%、22% 及 40%。高尿酸尿和高尿酸血癥密切相關。一些降尿酸藥物（如苯溴馬隆、丙磺舒等）、噻嗪類利尿劑、降壓藥物（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及血管緊張素轉換酶抑制劑）、肥胖及酗酒等可造成高尿酸尿，增加尿酸性腎結石的發病率。但目前尚無上述藥物造成急性尿酸腎病的報道。

糖尿病也是尿酸結石的危險因素之一。研究表明，糖尿病患者尿酸性腎結石的發生率顯著高於非糖尿病者。結石細小者可無症狀，僅在尿中見砂狀魚子樣結石，尿沉渣可見鏡下血尿，其中肉眼血尿者少見。較大者為黃褐色結石，視大小及結石形狀可引起尿路梗阻或腎絞痛。高尿酸血癥引起的腎結石中，80% 左右的結石完全由尿酸鹽組成，這部分結石放射線呈陰性表現，其餘 20% 大多為草酸鈣或磷酸鈣包裹的尿酸內核形成，這部分結石在 X線下可顯影。

對於有痛風或高尿酸病史的患者，如出現腹痛或腰痛症狀需考慮尿酸性腎結石，有時腹部 CT 掃描需結合腎盂造影作出診斷，但對排出的結石進行成分測定是診斷該病的金標準。

3.2　發病機制

較高的血尿酸水平和持續性酸性尿是形成尿酸性腎結石的基礎。溶解度較高的尿酸鹽與H+ 結合後形成溶解度較低的尿酸。在不同 pH 環境中，尿酸的溶解度差別很大。pH＝7 時，尿酸溶解度為200 mg/dl（1.2 mmol/L）；pH＝5 時，尿酸的溶解度驟降為 15 mg/dl（0.09 mmol/L）。對於原發性痛風患者，當尿酸排洩水平在正常範圍內 [男性 800 mg/d （4.8mmol/d），女性 750 mg/d（4.5 mmol/d）] 時，尿酸性腎結石的發生率為 10% ～ 20% ；而當尿酸排洩水平升高至 1000 mg/d（6 mmol/d）時，尿酸性腎結石的發生率可增加至 40%～50%。當尿 pH降低時，即使尿酸排洩水平在所謂"正常範圍"內，尿中尿酸的濃度也很容易超過其溶解度而形成結晶沉澱，從而導致尿酸性腎結石的產生。

3.3　預防及治療

對於尿酸性腎結石的治療包括以下 3 個方面：

①水化：維持每日尿量＞ 2 L，以降低尿中尿酸的濃度；

②鹼化尿液：可口服碳酸氫鈉，適當提高尿 pH ；

③減少尿酸的產生：減少食物中嘌呤的攝入，亦可口服別嘌呤醇以減少尿酸生成。

上述治療方法同時也是預防尿酸性腎結石的有效措施。由於水化及鹼化尿液可以溶解大部分尿酸結石，所以實際上很少需要碎石或手術等外科手段。對於已經存在尿酸性腎結石的患者，不推薦使用苯溴馬隆等促進尿酸排洩的藥物進行降尿酸治療，以免增加腎小管中尿酸的濃度，進一步增加尿酸性腎結石形成的風險 [5]。

總之，近年的研究已充分顯示：血尿酸水平升高是新發腎臟疾病的獨立性危險因素。證據表明，即使對於無症狀的高尿酸血癥患者，降尿酸治療也可以減少腎損害及腎功能減退。低嘌呤飲食、戒酒、應用抑制尿酸合成藥物（如別嘌呤醇）、鹼化尿液、大量飲水、避免使用引起血尿酸水平增高的藥物（如袢利尿劑等）等可減少或控制高尿酸血癥的腎損害。

2007 年歐洲抗風溼病聯盟（EULAR）關於痛風治療的 12 項建議中指出：降尿酸治療的目標是促進晶體溶解和防止晶體形成，這就需要使血尿酸水平低於尿酸的飽和點：血尿酸水平＜ 357 μmol/L（6 mg/dl），同時指出，控制高脂血症、高血壓、高血糖、肥胖和吸菸等相關危險因素是痛風治療的重要策略。檢測血尿酸水平，儘早發現高尿酸人群，控制高尿酸血癥是防治高尿酸血癥腎病以及腎功能減退的重要措施。

參考文獻（略）