1943年春季，由於KV系列重型坦克逐步停止生產，而基於KV系列重型坦克底盤的SU-152自型火炮存在很多問題，為了在戰役中摧毀德軍的堅固防禦工事和新式重型坦克，於是，蘇聯決定利用新研製的IS重型坦克底盤生產一種新的重型自行火炮，這個設計方案被命名為“241項目”。並於1944年11月正式裝備部隊，憑藉其強大的火力和高爆彈的效能，在戰場上發揮了重要作用，被譽為“斯大林的鐵拳”。
為了在戰役中摧毀德軍的堅固防禦工事和新式重型坦克，蘇軍決定發展威力強大的自行火炮。SU-152的成功使蘇聯坦克設計師們決定再設計一種基於新型IS坦克底盤的突擊炮，這個設計方案被命名為“241項目”。新的突擊炮看上去和它的前輩SU-152很相似，儘管新車具有更高的隔艙，其內部容量卻和SU-152沒有區別，所以它們都只能裝備20發炮彈。兩種突擊炮都安裝了相同的火炮-152mm的ML-20S榴彈炮。1943年夏季，“241項目”正式上報GKO，很快GKO批准生產並裝備紅軍部隊，命名為ISU-152設計方案。
批量生產新型突擊炮所面臨的最大問題就是嚴重缺乏ML-20S型火炮。蘇聯火炮工廠無法滿足需要的產量。不過蘇聯卻有大量的122mm A-19型火炮以及122mm的炮彈。最後，1943年夏天，SKB-2（車雅賓斯克設計局）受命用A-19型火炮取代ML-20S型炮。
1943年末，“242項目”的第一輛原型車完成了。經過測試開始生產裝備部隊，定名為ISU-122。1943年底，首批ISU-152以及ISU-122突擊炮連同IS-1重型坦克被製造出來。
戰爭期間，蘇聯設計師多次嘗試增強ISU-122的火力裝備。A-19火炮經過改進後也安裝在IS-2重型坦克上。改進過的A-19火炮裝備有半自動的後膛閉鎖，這種炮被重新命名為D-25S。經過這些措施，試驗射擊速率增加到了每分鐘1.5-3發。不久，這種為SU-122安裝D-25S型火炮的方案被命名為“249項目”。這種改進型的突擊炮擁有新的火炮防盾，乘員佈局也做了調整。“249項目”最終也被批准生產正式裝備部隊，定名為ISU-122S（或者ISU-122-2）。ISU-152，ISU-122，ISU-122S這3種重型突擊炮都是基於IS-2重型坦克的底盤。它們的很多結構和部件也都和IS-2坦克一致（它們的燃料箱有所區別），因此具有良好的通用性。
1944年春季起，蘇聯各重型自行炮兵團(俄文縮寫為TSAP)都開始用ISU-152和ISU-122突擊炮換裝SU-152突擊炮。所有裝備ISU系列突擊炮的團都是精銳的“近衛”部隊。到戰爭結束，蘇聯一共組建了56個重型自行炮兵團。每團配備有21輛ISU-152/ISU-122。蘇軍將這些重型突擊炮執行一致的戰術任務。ISU-122成為戰爭中最有影響力的遠程坦克殲擊車，不過ISU-152卻在這方面表現平平，主要是因為它沒有裝備穿甲彈以及過低的射擊初速。戰後很多西方資料中稱ISU-122為“坦克殲擊車”，而稱ISU-152為“突擊炮”的原因就在於此。（ML-20S型炮在1000米的距離上能垂直擊穿120mm厚的裝甲，而A-19卻能在同樣的距離上擊穿150mm厚的裝甲）。憑藉著強大的火力和高爆彈效能，ISU-152/ISU-122/ISU-122S都成為巷戰中的極具威脅的戰鬥車輛。
安裝了BL-10 152毫米火炮的ISU-152
1944年夏季一次戰鬥中，德軍第502重型裝甲營一半的坦克（6輛）被ISU突擊炮的火力所摧毀。裝備有ISU系列突擊炮的重型自行炮兵團不僅在蘇軍步兵和坦克進攻時提供火力支援，也能在德軍發動的反突擊中勝任防禦任務。例如在1945年1月15日，德軍突然向東普魯士境內的波羅伏鎮的蘇軍步兵發起進攻。蘇軍步兵紛紛後撤到獨立近衛第390重自行火炮團的陣地後面。該團開始向進攻的德軍開火，擊毀大量德軍戰鬥車輛，德軍步兵也死傷慘重，最後德軍不得不停止了進攻。
ISU自行反坦克炮還經常被作為炮兵火力來使用，因為它們既能直瞄射擊也能間接瞄準射擊。隸屬於烏克蘭第1方面軍的獨立近衛第368重型自行炮兵團就曾擔任炮兵任務，在107分鐘內該團向德軍傾瀉了980發炮彈。造成德軍2個摩托分隊被完全摧毀，還損失了8門火炮，整整一個步兵營的人員幾乎被全殲。