長孫無忌可以說是初唐第一重臣，與李世民乃布衣之交，李淵太原起兵後，隨李世民征戰天下，成為其心腹謀臣，後策劃並參與了玄武門事變，終助李世民登上帝位，位列凌煙閣功臣第一位。長孫無忌的妹妹做了李世民的皇后，其子李治更是繼承了大唐皇位，長孫一氏的權柄一時天下無雙，然而長孫無忌最後卻是死的不明不白。
太宗死後，長孫無忌和褚遂良輔佐高宗李治登基，長孫無忌進拜太尉、同中書門下三品，仍兼任揚州都督，主持朝政。長孫無忌以黃帝舅舅的身份輔政，每有進言，唐高宗都優先採納。 曾有洛陽百姓李弘泰誣告長孫無忌謀反，高宗立即下令將其處斬。
永徽四年，房遺愛謀反案事發，長孫無忌為主審。長孫無忌與吳王李恪有舊怨，誣稱李恪參與謀反。房遺愛等人被處斬，李恪也被賜死，死前大罵：“長孫無忌竊弄威權，陷害良善，祖宗有靈，必讓其宗族覆滅。”江夏王李道宗、駙馬都尉執失思力因與長孫無忌不和，也被流放嶺南。
永徽五年，高宗欲廢黜王皇后，立武昭儀為皇后。他擔心大臣不從，便與武則天到長孫無忌家中飲宴，賞賜金寶繒錦十車，又任命無忌的三個庶子為朝散大夫，並以皇后無子來暗示無忌。長孫無忌卻假裝不明白高宗的意思，顧左右而言他。高宗怏怏而歸。後來，武則天的母親楊氏多次到長孫無忌家中請求，禮部尚書許敬宗也加以勸說，但都被無忌正色拒絕。
永徽六年，高宗決定廢后，召長孫無忌、李勣、于志寧、褚遂良入內殿商議。李勣稱病未去，于志寧噤不敢言，褚遂良則激烈反對，長孫無忌雖未明言反對，但也並不贊成。武則天因長孫無忌接受賞賜卻不肯支持自己，對他懷恨在心。
顯慶四年，許敬宗指使人向高宗呈奏密章，稱監察御史李巢勾結長孫無忌，圖謀造反。高宗下令審查，許敬宗奏道：“長孫無忌謀反已露苗頭，我擔心他知道事情暴露，會採取緊急措施，號召同黨，必成大患。希望陛下能果斷處理，儘快拘捕。”唐高宗居然也不與長孫無忌對質，便下詔削去他的官職和封邑，流徙黔州，並讓沿途州府發兵護送。長孫無忌的兒子都被罷官除名，流放嶺南。同年七月，高宗又命李勣、許敬宗複審長孫無忌謀反案，許敬宗命中書舍人袁公瑜到黔州審訊無忌謀反罪狀。袁公瑜一到黔州，便逼令長孫無忌自縊而亡。
長孫無忌歷仕三朝，做宰相三十多年，有文武之才，為唐初有名的政治家，對唐皇室忠心耿耿，盡智盡力，為初唐的興盛做出重大貢獻，最後的結局卻讓世人唏噓不已。