編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊
乳腺癌是一類異質性很大的疾病，對於早期乳腺癌，隨著分子生物學的進展，越來越多根據患者的分子分型和基因特徵來個體化的選擇輔助治療方案，如輔助內分泌治療，是否進行輔助化療等。此次，【腫瘤資訊】特邀廣東省人民醫院乳腺科主任廖寧教授，為我們介紹乳腺癌基因組學的進展，以及基於乳腺癌異質性的個體化治療。
廖寧教授
廣東省人民醫院 主任醫師 乳腺科主任
教授，醫學博士，研究生導師，乳腺科學科帶頭人
國家衛計委醫政司《乳腺癌治療規範》編寫組成員
國家衛計委《乳腺癌診斷指南》專家組成員
美國NCCN臨床腫瘤指引乳腺癌（中文版）專家組成員
國際St. Gallen乳腺癌指南（中文版）專家組成員
國家衛計委合理用藥專家委員會《腫瘤藥物組》專家組成員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
中國醫師協會乳腺外科專業委員會常委
美國腫瘤外科學年鑑雜誌《Annals of surgical oncology》編輯委員會委員
腫瘤資訊：乳腺癌是一類異質性很大的疾病，請您為我們介紹一下乳腺癌基因組學的研究進展？尤其是三陰性乳腺癌，目前我們有哪些潛在的新興治療靶點？
廖寧教授：大家好，我是廖寧醫生。今年，基因組學技術迎來巨大變革，同時也給我們帶來了極大的機遇和挑戰。在乳腺癌領域，基因組學技術的迅猛發展帶來了多方面的優勢，為臨床治療提供了重要的信息。在乳腺癌的個體化治療上：首先，ctDNA在預後或者癌症分期上具有重要的相關性。血液中ctDNA與腫瘤的大小和分期有關，在一些早期的乳腺癌患者中，ctDNA突變的拷貝數很低，甚至小於十個拷貝；而在一些進展型乳腺癌中，基因突變一般在10-100個拷貝數，這就是不同分期腫瘤之間的差異。此外，在手術後的乳腺癌患者中，如果檢測到ctDNA一般意味著患者的預後非常差。在這樣的背景下，我們可以瞭解乳腺癌一些突變譜的類型，從而指導我們進行乳腺癌的分子亞型，為治療帶來根據，這是一個非常重要的手段。
回到三陰性乳腺癌，在2017年ASCO會議上，我們看到採用基因組學為三陰性乳腺癌進行分類的一個重要臨床研究。該研究納入了六千多例的患者，進行ctDNA血液的檢測。在過去，對於三陰性乳腺癌，約26%的患者是BRCA1或BRCA2突變的患者。除了這兩個基因突變以外，對遺傳性的乳腺癌，我們仍然有很多未知的基因。該項納入六千多例患者的研究旨在通過基因組學的分析，來探索除BRCA1和BRCA2以外的其它驅動基因。我們發現了包括ATM、RAD、TP53、MBM等八個重要的遺傳基因，在三陰性乳腺的遺傳性基因裡佔據重要的比例。這8個基因解決了在三陰性乳腺癌裡接近6%的遺傳性乳腺癌，這是我們看到的來自於基因組學的進步，我們可以根據患者的臨床特徵以及它的基因組學特徵進行分類，從而指導治療。此外，還有采用ctDNA進行基因組學的研究，包括疾病的整體診斷：如ctDNA在I期患者的檢出率達到47%，而在IV期患者的檢出率為82%。在早期乳腺癌中，對ctDNA檢測的敏感度可以達到93.3%。第三個來自ctDNA的進展是對於癌症組織的定位，它可以根據ctDNA的甲基化幫助我們確定組織的起源。第四， ctDNA可以全面的獲得腫瘤的異質性信息，這樣我們可以通過了解腫瘤的異質性，對患者進行不同的治療。第五， ctDNA對於微小殘留的病灶以及復發的檢測。ctDNA可以監測一些微小的殘留病灶，從而把患者分成低風險組和高風險組。第六，克隆的進化，監測腫瘤克隆的進化以及鑑定耐藥機制的產生，一旦發生耐藥，將有助於及時調整患者的用藥。縱觀以上，我們可以看到2017年基因組學的進步，應用這些重要的信息，未來我們將會在個體化治療的道路上，邁進更高的一個高度。
腫瘤資訊：手術仍是乳腺癌的主要治療手段之一，乳腺癌的手術方式也經歷了一個世紀以上的探索，幾經變革。您作為外科醫生，請您為我們介紹一下，如何結合患者的疾病特徵，生理需求，進行個體化的手術？
廖寧教授：在乳腺癌的治療當中，外科手術作為最重要的治療手段之一。在經歷了接近一個世紀的乳腺癌外科的研究進展，隨著現代社會的進步，我們對根治疾病、提高患者的生活質量，以及乳腺癌患者的外科手術治療，有了全新的理解。現在，我們可以選擇全乳房切除，或保留乳房的手術，也可以選擇保留乳頭乳暈的手術。對於全乳房切除的患者，還可以進行乳房重建手術。乳房重建手術，我們有不同的手術方式，包括用自體組織的轉移皮瓣進行乳房的重建，還可以應用外來的假體進行乳房的重建。我們也相信，針對每個患者的特點，包括：腫瘤的分期、腫瘤的生物學信息、不同的臨床特徵、以及患者本身的喜好，共同制定合理的、安全的外科手術方式。我們不能認為某一個手術方式就是一個最佳的標準外科手段。我們認為，如果能為患者提供可供選擇性的一個外科治療手段，才能為患者帶來真正好的治療決策。
腫瘤資訊：對於HR陽性的乳腺癌，有一部分患者對內分泌治療原發耐藥。如代謝酶的遺傳多態性與他莫昔芬療效的關係。臨床上如何根據患者的遺傳特徵，進行個體化內分泌治療？
廖寧教授：在乳腺癌內分泌治療的領域，我們有了很多的進展。這幾年，特別關注到了內分泌的原發耐藥的問題。其中的一個熱點就是關於遺傳的多態性，即CYP2D6^10是野生型的狀態還是雜合性突變的狀態，與他莫昔芬治療療效的相關性。對於CYP2D6^10，如果存在雜合性突變，可能對他莫昔芬的治療會出現原發性的耐藥。因此，如果我們給患者進行這樣的一些檢測來確認患者的遺傳多態性，如CYP2D6^10的狀態，這對於個體化的進行內分泌輔助治療，會是一個重要的方向。在精準治療的時代，CYP2D6^10會成為其中非常重要的內分泌治療的一環。
腫瘤資訊：多數的早期乳腺癌患者，仍需要接受輔助化療。臨床上，如何根據患者的復發風險，來進行個體化的化療方案選擇？
廖寧教授：對於大多數的早期乳腺癌患者，在過去，我們都是標準的一個方案就完成了所有的治療。但是，在個體化的治療的時代，隨著對乳腺癌的深入理解，我們有了更多的、具體的評判的標準，包括病理學的特徵、臨床的特徵，以及目前的一些分子生物學的特徵，來評價每一個患者的狀態，從而決定治療的策略。目前我們有很多的評價標準，在全球的治療指南里，包括St. Gallen指南，都推薦根據臨床的復發風險，如腫瘤的大小，腋窩淋巴結的狀態，來評估患者的低、中、高復發風險。在分子生物學特徵上，目前國際上有21個基因組成的Oncotype來檢測患者的復發風險，我們也有70個基因的Mammprint來進行患者的預後評估。像21個基因Oncotype的檢測，如果你的分數是一個相對較低，如小於18分，同時沒有腋窩淋巴結的轉移，並不能從輔助化療裡面獲益，這時這些ER陽性的患者，就可以直接進行內分泌治療。那些大於32分的患者可以從化療中獲益，這些患者需要接受輔助的化療以及內分泌治療。隨著技術不斷的深入和進步，對於每一個乳腺癌的患者，我們會結合更多臨床的特徵，以及腫瘤的生物學行為，來做出治療的決策為患者帶來更多總生存的獲益。
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