韓林兒在劉福通的擁戴下，自稱小明王，國號宋，建元龍鳳。朱元璋一直在名義上奉韓林兒為主，即便是佔據南京之後，還在中書省設立韓林兒的座位，每到逢年過節，朱元璋和大小文武官員都要向這個空座位行禮，唯獨劉伯溫就不去！劉伯溫認為韓林兒不過是一個碌碌無為之輩，用劉的話說就是“一個牧豎，奉人何為？”平常對劉伯溫言聽計從的朱元璋唯獨這件事情不聽劉伯溫的，因為他接受了朱升的建議“緩稱王”，讓韓林兒、劉福通在北面抵擋最強大的元朝軍隊，而自己則騰出手來統一南方。正因為韓林兒、劉福通在北方發揮了屏障作用，朱元璋才能相對從容的打敗了陳友諒、張士誠、方國珍和陳友定，一舉統一南方，為北伐和統一全國作好準備。

朱元璋正式接管郭子興一部，文有李善長、馮氏兄弟，武有徐達、湯和、胡大海、常遇春、朱文正、李文忠以及巢湖水師，坐擁三城之地，兵多將廣，開始向南發展。

（一）佔據太平

朱元璋藉巢湖水師之力、常遇春之勇，奪下采石磯，攻佔太平城（今安徽省馬鞍山市當塗縣），自此在長沙以南擁有了進軍集慶（南京）的橋頭堡。在太平城，文官陶安、李習、汪廣洋等來附，朱元璋設立太平興國翼元帥府。

（二）佔領集慶

在太平城下，朱元璋擊敗降元起義軍陳埜先部，借刀殺人剪除了郭子興在軍中最後的勢力——郭天敘、張天佑，收降了陳埜先兒子陳兆先及部下康茂才等部眾三萬六千人，用馮國用、徐達、常遇春等為將，一舉攻下集慶城。攻下集慶城後，改集慶路為慶天府，置元帥府，以廖永安為元帥，收穫得儒士文官夏煜、孫炎、楊憲等十多人。

佔領集慶後，以徐達、湯和為一路，向東攻克鎮江等地；以鄧愈等為一路，向南攻克文德路，設廣興府（今安徽省宣城市廣德縣）。

（三）敗張士誠

徐達、湯和打下鎮江以後，朱元璋地盤開始與張士誠地盤接壤。張士誠派兵進攻鎮江，被徐達打敗；隨後進攻宜興得手，守將耿君用（耿炳文父親）戰死。徐達南下兵發常州，用計打敗張士誠部。張士誠派人求和，不久又犯常州。

朱元璋大怒，兵發五路進逼張士誠：一路為耿炳文部，向東南進攻長興；二路為俞通海、張德勝部，率水師向東南進駐太湖；三路為張鑑、何文正部，向東北進攻泰興；四路為趙繼祖、郭天祿、吳良部，向東進攻江陰；五路為徐達、常遇春部，率部自鎮江南下常州。

五路大軍均大獲全勝，耿炳文部佔據長興，俞通海部大敗張士誠太湖水師，張鑑部奪得泰興，趙繼祖部奪得江陰，徐達、常遇春部奪常州、寧國、宣城，朱元璋親征寧國，收猛將朱亮祖。朱元璋復派鄧愈、胡大海部向南進攻徽州（今安徽黃山市），奪下徽州之後進而進攻江西婺源；派徐達、常遇春進兵常熟，打敗張士誠親弟弟張士德，之後打敗張士誠另一個弟弟張士信，佔據太湖之濱的宜興，此間死了巢湖水軍頭領廖永安；派繆大亨率軍渡江北上奪了揚州。

在東攻張士誠的同時，朱元璋派常遇春、廖永忠、李文忠西進，奪取銅陵、池州，自此朱元璋勢力與陳友諒勢力開始接壤。

（四）滅陳友諒

在與張士誠開戰的同時，朱元璋開始與陳友諒交戰，此時的朱元璋是東有張士誠、西有陳友諒，可謂腹背受敵。

常遇春奪下池州後不久，陳友諒部下猛將趙普勝率部奪回池州。朱元璋調徐達、俞廷玉、俞通海、趙德勝部用計打敗趙普勝奪下池州，進而西進奪取安慶，在安慶損了大將俞廷玉，後朱元璋用反間計，誘使陳友諒自毀長城殺了趙普勝。

趁朱元璋率部東征之機，陳友諒率部攻陷太平府，猛將黑將軍花雲戰死。在太平，陳友諒殺死徐壽輝，稱帝，國號漢，任命鄒普勝為太師、張必先為丞相、張定邊為太尉。陳友諒本來想邀請張士誠一起進攻南京，但張士誠被朱元璋打得嚇破了膽，不敢應承，使得朱元璋東部壓力稍減，得以全身心準備與陳友諒的大決戰。

面對陳友諒大兵壓境，朱元璋一方面命令胡大海在陳友諒南面進攻信州，一方面在南京用計大勝陳友諒，進而奪回太平、安慶，攻下陳友諒老巢江州，把陳友諒趕到了武昌。奪下江州後，朱元璋接受南昌守帥胡廷瑞投誠，一舉拿下江西大部。

陳友諒兵敗之後，大興舟師捲土重來。趁朱元璋北上救援小明王韓林兒之時，舉後六十萬孤注一擲進攻南昌。幸虧南昌守將朱文正（朱元璋的侄兒）拼死守城，一座孤城守了八十五天。朱元璋回師江西，在鄱陽湖與陳友諒水師作最後的決戰。朱元璋用劉伯溫計，射殺陳友諒，進而奪下武昌，收降陳友諒子陳理。在此期間，朱元璋建國吳、即王位，任命李善長為左相國、徐達為右相國、劉伯溫為太史令。

（五）俘張士誠

朱元璋在西面與陳友諒作殊死拼爭之時，東邊戰事並未停歇。張士誠投降元朝之後，派大將呂珍在後方進攻韓林兒部，朱元璋率部救援大敗呂珍，但也給了陳友諒圍攻南昌的可乘之機。在朱陳大戰之際，張士誠派兵進駐安徽北部，也稱吳王。

朱元璋消滅陳友諒後，派徐達、常遇春取淮東，奪回泰州、濠州，攻下高郵、淮安、興化，自經南京北面盡歸朱元璋。江北戰事剛平，朱元璋向東南浙江進軍，剪除張士誠羽翼，派徐達、常遇春攻湖州、李文忠攻杭州、華雲龍攻嘉興，三路大軍大獲全勝，徐達、常遇春、郭興、華雲龍、湯和、王弼、張溫、康茂才、耿炳文、仇成、何文輝十將率十路大軍圍困張士誠老巢平江（今江蘇蘇州），另有俞通海率部攻佔太倉、崑山、崇明、嘉定等城，平江城外圍全部被朱元璋部佔領，平江成為一座孤城。平江城破，張士誠殺死自己的妻妾侍女後準備自縊而死，但沒有死成，被俘虜至南京，最後在南京城還是自縊身亡。

（六）降方國珍

方國珍素無大志，經常在義軍、元廷中搖擺不定，得知朱元璋實力大增後，一直與朱元璋交好但又不投降。朱元璋首先派文官夏煜、楊憲前往招降，後派湯和、吳楨、廖永忠、朱亮祖等部出師征討，各部先後攻佔紹興、餘姚、上虞、定海、慈溪，方國珍見毫無勝機，遂上表乞降，朱元璋同意並加封其兩子為官，方國珍得以善終，相比陳友諒、張士誠，倒還算一個識時務者！

（七）殺陳友定

在進攻方國珍的同時，朱元璋安排胡廷美為徵南將軍，何文輝為副，率師從陸路進攻福建；湯和打敗方國珍後，從海上進攻陳友定。陳友定兵敗城破，自殺未果，被俘送往南京，朱元璋恨其殺害了處州守將胡深，將其梟首。

（八）平定湖廣

打敗陳友諒之後的朱元璋已經有足夠的將領、軍隊和糧草保證多個戰場同時開打，他派遣楊景、周德興、張彬進攻湖南及兩廣。楊景部先後奪得永州、靖江、郴州、賓州、象州（今廣西來賓市）。同時，朱元璋再派廖永忠、陸仲亨、朱亮祖率部進攻廣東，先後收降東莞，攻克廣州、梧州（廣東梧州），兩廣盡收入囊中。

朱元璋從1356年攻下南京，到1367年打敗陳友諒、張士誠、方國珍、陳友定，歷時12年，自此南方再無勢力可與朱元璋抗衡，朱元璋開始謀劃北伐大業，開啟他逐鹿中原、問鼎天下的征程，次年即1368年，朱元璋在南京稱帝，國號大明，建元洪武。

與此同時，韓林兒、劉福通於1355年開始三路北伐，消耗了元朝大部分的兵力，到1363年韓、劉部才被元兵及張士誠部呂珍剿滅，為朱元璋贏得了蕩平南方的大好戰略期。