靖四十年，嚴嵩的妻子歐陽氏去世，嚴世蕃按舊時禮制應回鄉守制三年，雖然皇帝應嚴嵩的奏請，准許嚴世蕃留京，但他在居喪期間已不能代父入值票擬。嚴嵩此時已有八十餘歲，老朽昏聵，他所作的票擬往往言語不清，前後矛盾，他所進獻的青詞也都是別人代寫，這些多不稱世宗的心意，遂對嚴嵩漸漸心生不滿，後來又聽說嚴世蕃貪虐淫縱，對其父子更感厭惡。
這時，嚴嵩可謂是禍不單行，自己不得皇帝的歡心不說，還與時任次輔的徐階發生了漸趨白熱化的鬥爭。徐階是一個聰明而又有權略的人，他感覺到世宗對嚴嵩態度的微妙轉變，就買通了世宗很信任的一個名叫藍道行的道士。藍道行在扶乩的時候，顯現出“分宜父子，奸險弄權”的字樣，世宗問：“上天為何不誅殺他呢?”藍道行詭稱：“留待皇帝正法”，世宗心有所動。
就在這一年，皇帝居住的萬壽宮發生一場大火，皇帝不知以後怎麼辦，向大臣詢問，嚴嵩竟建議皇帝搬到南宮去住。南宮是舊時英宗被幽錮之所，這對喜歡祥瑞的世宗來講，真是犯了大忌諱。徐階迎合皇帝心意，主張重建萬壽宮，新宮建成後比先前更巍峨漂亮。這樣，徐階在世宗心目中的地位漸有取代嚴嵩之勢。
嚴嵩失寵後，御史鄒應龍聞風而動，上疏彈劾嚴嵩。在徐階的慫恿下，皇帝奪去嚴嵩一切官職，勒令回鄉，嚴世蕃謫戍雷州衛。嚴世蕃在謫戍雷州中途跑回江西老家，嚴世蕃又被御史彈劾。世宗大怒，將嚴世蕃逮捕下獄。第二年案結，世蕃被斬，嚴嵩被削籍為民，家產盡抄，世宗令將籍沒的財產一半充邊餉，一半入內庫，僅10萬兩入庫。
後來嚴嵩只得在祖墳旁搭一茅屋，寄食其中，晚景非常淒涼。嘉靖四十五年四月，嚴嵩在孤獨和貧病交加中去世。他死時窮得買不起棺木，也沒有弔唁者。臨死前，嚴嵩艱難地寫下“平生報國惟忠赤，身死從人說是非”，擲筆而死。
當年的十二月，明世宗也龍馭賓天了。
那麼嚴嵩的後人怎麼樣了
據說，嚴嵩倒臺嚴世蕃被斬首的時候，受其牽連他的家人中有27個被下令遣送去戍邊，說是戴罪立功。而等到明朝萬曆年間，張居正開始專政，嚴嵩的政敵徐階等人也已經死的死、倒的倒，因此嚴嵩後人又開始回到了官場。
比如嚴嵩的第二個孫子，嚴紹庭據說因為平定倭寇侵擾有功，而被官復原職。而他的兒子嚴雲從後來更是高中武進士，也曾經為朝廷屢立戰功，在明朝滅亡後也沒有入清朝為官，是嚴嵩的後人裡面相對比較顯貴和出名的一個。
不過，關於嚴嵩的後人的記載基本上也就到嚴雲從為止。因為清朝剛剛建立，漢族對滿族統治的反感還很深，所以反抗不斷。
於是，清朝開始大興文字獄，殺害了不少不順從統治的漢族文人士大夫。清廷為了緩和矛盾，就拿明朝來說事，把嚴嵩定性為奸臣加以貶責。
至此，嚴嵩的後人的境遇可想而知，大概他們也是那個時候開始過上了隱姓埋名的生活。
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