1923年林語堂從歐洲留學歸來，由胡亂引薦受聘於北京大學英文系，此時北大教授已分為兩派，一派以周氏兄弟（周樹人、周作人）為首，一派以胡適為代表。林語堂與胡適的私交沒得說，卻出人意料地加入《語絲》，站到魯迅的旗下。在接下來的日子裡，這對年齡相差14歲的文壇巨匠，保持著亦師亦友的關係，並在以筆戰鬥的崢嶸歲月中結下了深厚的情誼，他們一個意氣風發，一個銳利深刻，可謂相得益彰。
五卅慘案後，林語堂寫的文章也沒有報館敢發，還時常有穿軍裝的人在他家門口轉悠，聲稱對其實行“保護”。於是林語堂受邀回到故鄉廈門大學任文科主任。不久，林語堂邀請同樣愛到軍閥“眷顧”的魯迅來到廈大。
魯迅是吃了別人也不嘴軟的人， 儘管與林語堂的關係不錯，但他對廈門和廈大是諸多不滿。廈大靠理科起家，各項政策自然會向理科傾斜。林語堂創辦的國學院興起後，分去了一半的研究經費，遭到掌握財權的理科部主任劉樹杞的忌恨，便對文科處處擠兌。劉樹杞三番幾次逼魯迅轉移住所，最後一次，居然讓魯迅住到了廈大的地下室。
更過分的是，地下室裡原本有兩個燈泡，劉樹杞以節約電費為由，非讓電工摘走了一個。魯迅氣得“目瞪口呆，鬍鬚盡翹起來 ”。當時就想走人，但為了林語堂，還是忍了下來，他說:“只怕我一走，語堂要立即被攻擊。所以有些彷徨。”
1927年1月，魯迅實在受不了廈大複雜的人際關係，加之對校長林文慶的舊派作風不滿，遂離開夏大到廣州中山大學就任文科主任。不出魯迅所料，他離開不久，林語堂也被排擠，離開了廈大。
後來林語堂開始倡導“幽默” ，主張用書寫閒適間接曲折地表示對社會的不滿。而魯迅看不起“幽默”，他依然將文學當作“匕首”和“投槍”，刺向敵人。因為個性與想法的不同，兩人之間漸行漸遠。
矛盾的公開化，則是從一件小事開始。魯迅由廣州來到上海後，生活一下拮据起來，遂向北新書局催要所欠稿費。書局老闆叫李小峰，是魯迅當年在北大的學生，由於這層關係，魯迅的書都交由北新書局出版，可雙方在稿費的帳目上不是很清晰，魯迅不好意思問，而李小峰大概覺得是自己的老師，處理起來也就有些隨意。之前魯迅有固定收入，對稿費一事也不是關注，當時魯迅的書比較暢銷，有人寫文章攻擊魯迅愛財如命，說“魯迅發了財了，他在北新每年有上萬版稅啦！”。可事實上，北新書局給魯迅的版稅每個月只有兩百元左右，並且時常拖欠。魯迅遂請律師進行調查，準備起訴北新書局。
眼看昔日的師生就要對簿公堂，李小峰只好向魯迅的老鄉郁達夫求救。於是，就由郁達夫當“和事佬”出面調解。事後，李小峰在南雲樓擺酒宴請魯迅，林語堂夫婦也被邀請。林語堂愛說話，去之前夫人廖翠鳳反覆提醒要他少說話，尤其在錢的問題上，因為魯迅很忌諱這個。
可飯桌上有人忽然提起張友鬆，張友鬆與李小峰是同學，他曾對魯迅說也想辦一個出版社，並幾次請魯迅、林語堂吃過飯。張友鬆表示決不像其他書局（意指北新）那樣拖欠作者工資。魯迅要和李小峰對簿公堂，李小峰當然就本能地懷疑張友鬆是半路殺出的程咬金，從中作梗。
如今有人提起，林語堂免不了也說上幾句，魯迅懷疑他話中有話，在是譏諷自己太太看重錢財而受到了張友鬆的挑撥。當即臉色發青，站起來大聲喊道:“我要聲明！我要聲明！”當時魯迅已有幾分酒意，拍著桌子：““語堂，你這是什麼話！我和北新的訴訟不關張友鬆的事！”
林語堂站起來辯解:“是你神經過敏，我沒有那個意思！”
兩人互不相讓，越說越上火，“兩人對視像一對雄雞一樣”（林語堂《憶魯迅》）。郁達夫見形勢不對，趕緊站出來將魯迅按回座位，硬拉著林語堂和廖翠鳳離開了酒席，大家不歡而散。從此，林語堂和魯迅之間的友誼亮起了紅燈。
之後，林語堂創辦《論語》，做起了“幽默大師”，魯迅更不能理解，他認為在血與火的鬥爭中，根本沒有幽默可言，“只要我活著，就要拿起筆，去回敬他們。”
有一次，《自由談》的主編黎烈文做東，請了一幫文化界人士為去杭州“風雨茅廬”的郁達夫和王映霞餞行。飯後，大家不約而同地抽起煙來，一時煙霧繚繞。林語堂看著眾人吞雲吐霧的樣子，就興致勃勃地問魯迅:“周先生，你每天都抽幾隻煙？”
“大概很多吧，沒有統計過。”林語堂一臉興奮，正準備接著問。
“你是不是在替《論語》找材料？”魯迅口氣突然冷起來。
原來林語堂在最近的一期《論語》上發表了一篇名為《我的戒菸》文章。魯迅公開批評林語堂淨拿些吸菸、戒菸之類的生活細節做文章，今時今日之中國是不合適這種西洋式幽默的。
“我準備廣播一下！”林語堂沒有留意魯迅口氣的變化，老老實實地回答。
“這其實很無聊。”魯迅有些不悅，很不客氣地說，“每月要擠出兩本幽默來，本身便是件不幽默的事，刊物又哪裡辦得好！”
一席話，差點把林語堂氣昏，氣氛驟然緊張起來，鬧哄哄的飯局一下子寂靜得可怕。東道主黎烈文趕緊打岔：“達夫，此次你去杭州，不知何時才回來？來，敬你一杯！”
眾人有意緩和氣氛，紛紛舉起杯子。接近尾聲時，黎烈文說出了請客的目的，就是請文壇諸公多多為《自由談》捧場，撰寫些稿子。魯迅原來對《自由談》是不屑一顧的，這時卻調侃說：“你要是能登罵人的稿子，我可以天天寫！”
“罵誰呢？”
“該罵的多著呢！”
這次飯局是林語堂和魯迅之間的第二次誤會。
1932年12月，蔡元培、宋慶齡、楊杏佛等人在上海成立了愛國民主政治團體——中國民權保障同盟，該團體的宗旨和任務是反對國民黨一黨獨裁，援救一切愛國的革命的政治犯，爭取人民的出版、言論、集會和結社自由。林語堂擔任了宣傳主任，魯迅為上海分會執行委員，兩人又成了同一戰壕的戰友。
1933年6月，總幹事楊杏佛被國民黨特務暗殺。好友的不幸被殺，讓包括林語堂在內的很多人悲痛欲絕，但因為這件事又加深了林語堂和魯迅的誤會。
6月20日，舉行楊杏佛的入殮儀式。林語堂正被“藍衣社”特務嚴密監控，出不了門。魯迅見林語堂不參加儀式，極為生氣: “這種時候就看出人來了……他去送殮又有什麼危險！”
事實上，據《申報》報道，林語堂參加的7月2日楊杏佛的出殯下葬儀式，也是冒著生命危險去的。可那一次，缺席的卻是魯迅。
林語堂沒有向魯迅解釋。然而，魯迅對林語堂的印象就此大打折扣，兩人的裂縫越拉越大。
1934年，林語堂和章克標意見不和，一氣之下離開《論語》，另起爐灶，辦起了《人間世》。誰也沒有料到，這竟是林語堂和魯迅友情的終點。
《人間世》創刊前，林語堂請文壇上的好友來家裡吃飯。客人來得差不多了，就差魯迅。有人好心提醒他催一催，林語堂擺擺手，很有把握地說，不必，他一定會來的。話音剛落，魯迅就拖著膠皮鞋，吧嗒吧嗒走進來了。
《人間世》走的是《論語》談幽默的老路子，左翼聯盟早就看不慣林語堂提倡幽默的那一套，而後來又發生了周作人的自壽詩事件，《人間世》借自壽詩炒作，無疑有使文藝界庸俗化的嫌疑。於是廖沫沙寫了《人間何世》，指著林語堂的鼻子罵了一通。自此，左翼聯盟系統地開罵了。盟主魯迅罵得最凶，說林語堂的幽默文學是“麻醉文學”。
期間，又發生了幾件小事。
在一次飯桌上，幾個廣東籍作家自顧自說起了粵語，說得興致盎然，其他人不知道說什麼，，想插嘴也插不上。林語堂故意講一口流利的英語，表示是雞同鴨講，幽止一默。沒想到魯迅極為反感:“你是什麼東西！難道想用英語來壓中國的同胞嗎？”林語堂當場啞口無言，擱以前，林語堂肯定會據理力爭，可現在他認為沒有必要了。
魯迅曾寫信勸告林語堂不要搞這些小品了，多翻譯點英文名著才是正途。林語堂回信，“等老了再說”。時過一年，魯迅給曹聚仁寫信，提到了這件事:“這時我才悟到我的意見，在語堂看來是暮氣。但我至今還自信是良言，要他於中國有益，要他在中國存留，並非要他消滅。”
林語堂聽說後，無奈地解釋道:“我的意願是說，我的翻譯工作要在老年才做……現在我說四十譯中文，五十譯英文，這是我工作時期的安排，哪有什麼你老了，只能翻譯的嘲笑意思呢？”
文學立場的涇渭分明，再加上一次又一次的誤會，魯迅不再把林語堂當朋友了。徐志摩在上海大觀樓補擺婚宴，魯迅來得晚，一看見林語堂夫婦在座，二話不說抬腿就走。
魯迅的《天生蠻性》一文，只有三句話:辜鴻銘先生贊小腳；鄭孝胥先生講王道；林語堂先生談性靈。（辜鴻銘是前清遺老，鄭孝胥是偽滿總理，把林語堂和他們相提並論，魯迅的鄙夷之情可以想見）
兩年之後，林語堂遠赴美國，終此一生，兩人再沒有相見。
1936年10月19日，魯迅因肺結核不治而亡。4天后，林語堂寫下了這樣的文字:“魯迅與我相得者二次，疏離者二次，其即其離，皆出自然，非吾與魯迅有輊軒於其間也。吾始終敬魯迅；魯迅顧我，我喜其相知，魯迅棄我，我亦無悔。大凡以所見相左相同，而為離合之跡，絕無私人意氣存焉。”