引用本文：華劍蘭，張靜．慢性阻塞性肺疾病危險因素及其作用機制研究進展[J]．中國醫學前沿雜誌（電子版），2019，11（1）：36-39．
作者單位：
復旦大學附屬中山醫院呼吸與危重症醫學科
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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2831.shtml
2019年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略解讀
陳亞紅教授執行主編：慢阻肺重點號專題（點擊查看）
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一種常見的遍及世界範圍的呼吸系統疾病，是目前導致全球死亡的第四大原因，預計至2020年，其將位居全球死因第三位[1]。全球疾病負擔研究估計2015年全球成年人中有1.7億慢阻肺患者[2,3]。慢阻肺已位居中國死亡原因第三位，2013年，由慢阻肺導致的死亡人數超過90萬[4]。慢阻肺的社會和經濟負擔與日俱增，已成為一項迫切需要解決的問題。
慢阻肺主要根據氣流阻塞來定義，可用第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）佔用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的百分比（FEV1/FVC）＜ 0.7來診斷[5]。目前，氣流阻塞最主要的危險因素仍然是吸菸和環境二手菸暴露[6]，但仍存在一些慢阻肺死亡率較高而菸草消費較低的地區[7]。近年來，越來越多的研究集中於除吸菸外的其他慢阻肺危險因素。除吸菸外，目前公認的慢阻肺危險因素主要包括室外空氣汙染、職業暴露、呼吸道感染、哮喘和氣道高反應性、結核、肺發育不良及遺傳因素如α1-抗胰蛋白酶缺乏症等[8]。值得注意的是，2019年慢阻肺全球創議（global initiative for chronic obstru ctive lung disease，GOLD）新引入了3條既往未被認為有明確證據的危險因素，即貧窮和較低社會經濟地位、室內生物燃料及人類免疫缺陷病毒（human imm uno d eficiency virus，
HIV）感染。
1 貧窮和較低的社會經濟地位
2019年GOLD將貧窮和較低的社會經濟地位作為獨立的慢阻肺危險因素提出。Townend等[9]收集並比較了阻塞性肺病負擔研究（burden of obstructive lung disease study，BOLD）中12個不同地區的經濟狀況和氣流阻塞患病率，該研究使用基於家庭資產的財富分數評估貧困，結果顯示即使在對年齡、性別及吸菸等混雜因素進行調整之後，財富分數與FEV1/FVC仍存在顯著的正相關，這從個人和社區層面證實了貧窮與氣流阻塞的關係。此外，在加拿大開展的橫斷面研究和回顧性縱向隊列研究均顯示，相較於社會經濟地位較高和居住在城市環境的個體，社會經濟地位較低和生活在農村環境的個體慢阻肺患病率更高[10,11]。
需要補充的是，雖然在上述研究中並未著重將個人水平的貧窮與社區水平的貧窮分別作為單獨的危險因素研究，但一項美國的橫斷面研究顯示，個人的社會經濟地位和所處的社區經濟狀況是2項獨立的危險因素；另外，生活在農村地區和貧窮也是2項獨立的危險因素[12]。
雖然目前還不能明確貧窮具體是如何影響慢阻肺患病率的，但已有猜測被提出。上述Townend等的研究調整了年齡、性別、體質指數、吸菸、被動吸菸、多塵的工作條件、呼吸問題家族史、兒童呼吸問題住院治療、哮喘病史，明火暴露（＞ 20年）及結核病史的混雜因素，Townend等認為這些因素在一定程度上與慢阻肺和貧窮的關聯性有關，但不足以完全解釋二者之間的關係。此外，可能尚存在一些與貧窮相關的因素未被提及，例如低出生體重和兒童期下呼吸道感染是2項比較值得重視的因素。低出生體重是一種與貧窮顯著相關的疾病，已有研究顯示出生體重與成年肺功能呈正相關[13] ；兒童期下呼吸道感染尤其是肺炎，與貧窮固有的環境擁擠、室內空氣汙染、免疫功能不全及營養不良等有關，而已有研究表明兒童期下呼吸道感染與成年後的肺功能降低和呼吸道症狀增加有關[14,15]。其他可能的相關因素還包括低/中收入國家城市較嚴重的空氣汙染、早期支氣管高反應性及哮喘等[16]。
貧窮不僅是慢阻肺發生的危險因素，其還與低肺活量和慢阻肺高死亡率相關[17]。貧窮增加了吸菸的風險，與社會經濟地位較高者相比，吸菸者和非吸菸者之間的健康差異在社會經濟地位較低的人群中更明顯，社會經濟地位較低的吸菸者有更高的吸菸相關死亡率[18]。
2 HIV感染
Diaz等[19]首次提出HIV感染和肺氣腫間可能具有關聯性。此後，Crothers等[20]比較了HIV陽性和HIV陰性的退伍軍人之間慢阻肺患病率的差異。更多隊列研究、橫斷面研究及病例對照研究均提示HIV感染與慢阻肺有關。2018年，Bigna等[21]納入了來自WHO全球區域的30項研究，對HIV感染患者的慢阻肺患病率進行薈萃分析，結果顯示：校正菸草消費量這一混雜因素後，HIV陽性患者慢阻肺患病率仍顯著高於HIV陰性對照者，且患病率隨著收入水平的增加和可檢測的HIV載量的參與者比例的增加而增加。需要說明的是，這種關聯不能完全用HIV相關肺部感染解釋。Makinson等[22]研究提示，在排除有結核病或肺孢子菌感染病史的受試者後，HIV感染仍與FEV1/FVC呈顯著負相關。
HIV感染與慢阻肺之間的作用機制複雜。除HIV感染者的菸草消費量較高、社會經濟地位普遍較低及肺部感染易感性增加等混雜因素外，目前有較明確的證據支持的機制主要包括：①HIV感染加速小氣道上皮細胞衰老，Liu等[23,24]研究發現HIV陽性者的外周血白細胞和支氣管鏡檢查收集的小氣道上皮細胞端粒長度明顯短於HIV陰性對照者，端粒長度縮短是細胞衰老的重要標誌，導致細胞增殖停止和凋亡，且FEV1的降低程度與端粒長度縮短有關。②HIV陽性患者相對於HIV陰性受試者有更廣泛的促炎和免疫相關途徑被激活，如多種白細胞介素途徑、干擾素信號傳導和Toll樣受體信號傳導的激活，這些促炎反應可能通過改變氣道上皮細胞間的黏附連接而增加上皮通透性，損害肺上皮的屏障功能，產生基質金屬蛋白酶從而降解細胞外基質等途徑促使慢阻肺的發生[25-29]。③氧化應激在HIV陽性動物模型中顯著增強，氧化應激作為慢阻肺的重要機制，通過損害氣道上皮細胞、促進炎性因子和炎性細胞的活化等機制促使慢阻肺發生[30,31]。此外，抗逆轉錄病毒藥物也可能影響慢阻肺的發生發展。
3 室內空氣汙染
室內空氣汙染包括木材、動物糞便及煤炭等生物燃料燃燒時產生的可吸入顆粒物、一氧化碳、氮硫氧化物等，尤其當爐子開放或通風不良時其排放量較高。從30年前開始，就有多項臨床證據顯示室內空氣汙染可作為急性呼吸道感染、慢阻肺、肺癌及哮喘的危險因素[32]，超過1/3由慢阻肺引起的死亡可以歸因於室內空氣汙染[33]。一項西班牙病例對照研究顯示，在校正年齡和吸菸後，暴露於木材或木炭煙霧與慢阻肺發生密切相關，且暴露時間與慢阻肺之間的關聯呈劑量-效應關係[34]。另外兩項中國和美國的橫斷面研究均提示，居住在農村和以煤炭為燃料與慢阻肺患病率具有較高相關性[12,35]。此外，中國一項前瞻性隊列研究還顯示，使用清潔能源如天然氣等取代生物質燃料進行烹飪以及改善廚房通風可以減緩FEV1下降，降低慢阻肺發生風險[36]。總而言之，使用生物燃料是許多發展中國家慢阻肺發生的重要危險因素，這種風險同時存在於很多發達國家，而使用清潔能源和改善通風條件能降低這種風險。
生物燃料可以通過介導氣道炎症、纖維化及重塑、系統性炎性反應和氧化應激的增加、促使肺泡表面活性物質失活、降低細菌清除率及損傷黏膜纖毛清除功能等途徑直接促進慢阻肺的發生[37-39]。同時，生物燃料也可通過其他危險因素間接促使慢阻肺的發生。妊娠期間暴露於室內空氣汙染與兒童低出生體重有關，兒童早期暴露於生物燃料煙霧與肺部生長髮育不良有關，而低出生體重和肺生長髮育不良是成年後慢阻肺的顯著危險因素。
4 總結
越來越多的臨床證據表明，除了傳統的慢阻肺危險因素外，貧窮和較低的社會經濟地位、HIV感染及室內空氣汙染這些新的危險因素對全球人群慢阻肺患病率和疾病負擔的影響遠超過既往人們對其的認知，且這種影響不僅僅侷限於發展中國家，在發達國家也存在。需要更多關注上述危險因素，並採取具體的控制措施，才能更有效地預防慢阻肺的發生。
參考文獻（略）
