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外科微創技術的推廣讓肺癌早診早治療得以真正落地，而當前圍術期靶向治療、免疫治療的熱點研究又為肺癌診療的邁進添了“一把柴”。
自2001年起，每年的11月被設立為“全球肺癌關注月”，旨在呼籲世界各國重視肺癌的預防，提高人們對肺癌的防癌、抗癌意識，普及肺癌的規範化診療知識。今年的全球肺癌關注月，《醫學界》特別採訪了北京大學人民醫院胸外科楊帆教授，請他談談近年來肺癌診療尤其肺癌外科的重大改變。
01
肺癌早診價值的證實和早治的落實
《醫學界》：近年來，肺癌受到的關注越來越多，外科和內科治療的進展很快。在肺癌的諸多熱點話題中，您最感興趣的是哪些？
楊帆教授：
作為一名外科醫生，最感興趣的自然是與肺癌外科相關的進展。近年來最重要的進展可以概括為兩個方面，一是早診價值的證實和早治的落實；二是新治療應用於可手術肺癌。
肺癌早期診斷的推動得益於肺癌篩查在世界範圍內的開展。美國NLST研究篩查了5萬餘名重度吸菸者，第一次證明了肺癌篩查的價值，為肺癌篩查提供了首個證據，並推動了低劑量螺旋CT的應用[1]。它首次證明了每年在高危吸菸者中進行連續3年的低劑量螺旋CT篩查，可以降低20%的肺癌相關死亡。研究發表後，幾乎在世界範圍內引發了篩查指南的制訂。作為一項研究，它改變了各國的公共健康政策，其影響力在歷史上稱得上前無古人。
今年世界肺癌大會（WCLC）上，一項來自歐洲肺癌篩查的NELSON研究也發現，肺癌篩查可有效降低肺癌特異死亡。有趣的是，該研究發現，對於吸菸人群，女性篩查的獲益甚至比男性大[2]。這項研究不單再次證實肺癌篩查對吸菸者的必要性，同時也提出女性吸菸者更應該增加保健意識。
現在，隨著大眾保健意識的提升和低劑量螺旋CT的普及，的確越來越多人會去做篩查，從而做到肺癌的早期診斷。下一個問題是如何把早期診斷落實為早期治療。
早期治療的落實，得益於胸部微創技術的發展。在肺癌外科方面，過去二三十年發生了翻天覆地的變化，這表現在以電視胸腔鏡為代表的微創技術的探索、成熟、推廣和成為主流。
微創技術用於肺葉切除的首次報道是在20世紀末，經過十幾年的技術成熟和數據積累，到2006年，胸腔鏡手術第一次出現在肺癌指南中。當時的論調是，微創是肺癌治療的可選方式，但前提是整個過程必須符合腫瘤治療原則。到今天，又經過十多年的發展，現在的指南已將胸腔鏡手術作為早期肺癌治療的推薦手術方式，這是非常重大的進步。
以前肺癌傳統手術需要開胸，標準的後外側開胸切口被認為“最殘忍”的。由於胸廓是半骨性結構，開胸手術需將肋骨牽開，這對肋骨間走行的神經有極大的損傷。有統計，開胸術後約1/3的患者遺留非常嚴重的術後疼痛，可以說治好了肺癌又衍生了癌痛等疾病。微創手術開展後，因為它極大減少了患者的手術痛苦，同時降低了大約40%的圍術期併發症的風險[3-5]。
更重要的是，由於胸腔鏡手術微創、痛苦低、恢復快，這使得患者和家屬不再畏懼手術，不再抗拒治療，使得早診能夠落實為早治。這一點在臨床工作中印象非常深，得益於微創技術的開展，患者的遲疑、觀望、焦慮都明顯減少，治療的關口有效前移。可以說，外科微創手術的成熟、推廣，到現在成為標準治療，讓早診能真正落實成早治。我們統計了國內多地區的數據，國內肺癌微創手術的比例將近一半，這個數據發表在國際權威的《Chest》雜誌[6]。
同時，微創技術對於胸壁肌肉損傷小，術後上肢活動幾乎沒有影響，不僅使絕大多數患者疾病得以治癒，還能重新迴歸家庭和社會中，完全擺脫“病人”的帽子，重新擔當起社會家庭身份，避免了因病致窮，降低了家庭負擔。這也是具有非常重要社會意義的。
在手術技術發展和治療關口前移的“利好”作用下，早期肺癌的療效已經相當好。我科在《胸部腫瘤學》雜誌發表的統計數據顯示，早期（Ⅰ期）患者，五年生存率可在90%以上，相當高了[7]。
除了微創技術帶來的革命性變化，內科新藥物的應用也增加了早期肺癌獲益，這也是我關注的。最典型的例子是圍術期靶向治療的應用。中國學者在這方面做出了開創性和里程碑式的工作，將晚期有效的藥物治療前移，使手術患者也能從藥物中獲益。未來，免疫治療也將進入圍手術期治療，且這方面的研究已經有結果公佈了。
02
圍術期靶向治療、免疫治療的中國數據陸續“出爐”
《醫學界》：剛剛結束的WCLC和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，肺癌領域也發佈了若干重要研究，您最關注的有哪些？能否簡要介紹。
楊帆教授：
現在的胸外科不再只是外科技術，圍術期治療，包括靶向治療、免疫治療成為熱點話題，美國胸外科會議甚至將圍術期免疫治療設置為重要組成部分，這也反映出肺癌的發展趨勢。
在圍術期靶向治療的探索中，中國學者是歷史的創造者。
今年ESMO年會上，首個關於靶向新輔助治療的前瞻性隨機對照研究（CTONG1103研究）結果發佈[8]，由吳一龍院長報告，這也是與外科相關的進展。研究顯示，在ⅢA-N2期EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的新輔助/輔助治療中，厄洛替尼組的有效率優於吉西他濱/順鉑組合[54.1%(95%CI 37.2%-70.9%) vs 34.3%(95%CI 17.7%-50.8%)]（p=0.092）；中位無進展生存期（PFS），厄洛替尼組相比對照組顯著提高[21.5個月(95%CI 19.3-23.6) vs 11.9個月(95%CI 9.1-14.7)]（P=0.0003）。
雖然這是II期研究，是階段性的研究結果，總體生存率（OS）數據尚不成熟，但代表我們在新輔助靶向治療上走出了一步,後續結果值得期待！
去年ASCO年會和WCLC年會上，中國學者也做了靶向輔助治療的報告（ADJUVANT研究[9]和EVAN研究[10]），這兩項研究於今年分別在《柳葉刀•腫瘤》和《柳葉刀•呼吸醫學》上發表。隨後中國肺癌指南做出相應修改，將晚期靶向治療引入早期手術患者治療中，這也是非常重要的改變！
另外值得一提的是，今年可以說是圍手術期免疫治療的元年。有三個標誌。
今年4月新英格蘭醫學雜誌發表了一項新輔助免疫治療的研究[11]，具有劃時代的意義。這是項Ⅰ期可行性試驗，共納入21例患者，最終有20例進入手術，結果顯示有45%的患者的手術標本中殘留腫瘤細胞不超過10%，即達到主要病理緩解。這項研究首次將免疫治療放在術前，結果顯示了非常好的效果。
今年ASCO、WCLC、ESMO上，都有新輔助免疫治療的結果被報道，涉及了至少三個藥物：Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab。共同趨勢是：這些藥物在術前使用能夠使大部分患者的腫瘤組織壞死，甚至ASCO年會中的NADIM研究結果顯示，60%的腫瘤患者實現了病理完全緩解（pCR），這個數據在非小細胞肺癌治療歷史上從未出現過。接下來我們要確定的是，這麼高的腫瘤壞死率能否真正轉化成患者的生存獲益；這些小樣本研究是否能在更大樣本的研究中得到確認。可喜的是！這幾項關於圍手術期免疫治療的Ⅲ期研究已在全世界開展，中國是其中重要的組成部分。
今年在老牌的胸外科雜誌，美國《胸外科年鑑》上也開始發表圍手術期免疫治療的探索結果，如伊匹木單抗在圍手術期的使用，以及不可手術患者免疫治療之後手術的探索性研究[12]。
當然截止今天還只有小樣本數據，後續需要大樣本的Ⅲ期研究，需要更多數據，尤其是生存結果，需要回答患者篩選、治療週期、單藥或聯合等等問題！
03
“聞癌色變”將逐漸成為歷史
《醫學界》：通過這些年的診療經歷，您覺得腫瘤防治，從醫患認知，到社會重視度，到診療水平、藥物研發水平等方面發生了哪些變化？
楊帆教授：
肺癌是發病率和死亡率位居第一的惡性腫瘤。20多年前晚期肺癌生存率不到1年，治療藥物很少，現在隨著技術進步、新藥應用，肺癌生存已經可以按“年”來記錄，肺癌診療的發展是實體瘤中最快的。所以肺癌並不可怕，它首先可防可治，早期發現早期治療的患者絕大多數都能達到治癒，即使發現不夠及時的患者也能極大延長生存，甚至實現接近慢性病的狀態，這都是非常重要的進步。
另外需要看到，技術手段的進步也在更新著我們對於肺癌的認識。比如現在測序技術的發展使大規模腫瘤基因組測序成為可能。這些測序結果如同給腫瘤細胞帶上了身份標識，可以回答諸如演化、進展、耐藥等動態過程，也能回答亞克隆起源的問題。採用這種思路，我們第一次發現呈磨玻璃樣病灶可以存在肺內轉移[13]；利用高靈敏度的測序檢測血漿中的循環腫瘤DNA（ctDNA）也為肺癌篩查、鑑別診斷、根治性治療後復發監測、療效評價等提供了全新的思路。
隨著科學技術和臨床診療水平的提高，我相信，肺癌會真正轉化成一個可治癒或可轉變為慢性病的病種！
專家簡介
楊帆教授
北京大學人民醫院胸外科副主任，主任醫師，副教授。中華醫學會胸心血管外科分會青年會祕書長，中國臨床腫瘤學會非小細胞專業委員會常委，中國抗癌協會肺癌專業委員會委員，中國醫學教育協會肺部腫瘤專委會委員，中國研究型醫院學會腫瘤MDT專委會青委副主委，北京市醫學獎勵基金會肺癌青委會副主委外科組組長。Lung Cancer雜誌編委，PlosONE編委。
參考文獻
[1]National Lung Screening Trial Research Team, ABERLEDR, ADAMSAM, et al. Reducedlung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J]. N Engl J Med,2011,365（5）:395-409.
[2]https://wclc2018.iaslc.org/wp-content/uploads/2018/09/WCLC2018-Abstract-Book_vF-LR-REV-SEPT-25-2018.pdf
[3]VILLAMIZARNR, DARRABIE MD, BURFEIND WR, et al. Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity compared with thoracotomy[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2009,138(2):419-25.
[4]PAUL S, ALTORKINK, SHENG S, et al. Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity than open lobectomy: a propensity-matched analysis from the STS database[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2010,139(2):366-78
[5]FLORES RM, PARKBJ, DYCOCO J, et al. Lobectomy by video-assisted thoracic surgery (VATS) versusthoracotomy for lung cancer[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2009,138(1):11-8.
[6]CAI J, ZHOUJ, YANG F, et al. Adoption Rate of Video-Assisted Thoracic Surgery for Lung Cancer Varies Widely in China[J]. Chest,2018,153(4):1073-1075.
[7]SUI X, JIANG W, CHEN H, et al. Validation of the Stage Groupings in the Eighth Edition of theTNM Classification for Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol.2017,12(11):1679-1686.
[8]https://www.esmo.org/Press-Office/Press-Releases/CTONG1103-Lung-cancer-NSCLC-Zhong
[9]ZHONG WZ, WANG Q, MAO WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ-ⅢA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised,open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2018,19(1):139-148.
[10] YUE D, XUS, WANG Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapyin Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lungcancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2018,pii: S2213-2600(18)30277-7.
[11]FORDEPM, CHAFT JE, SMITH KN, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable LungCancer[J]. N Engl J Med,2018,378(21):1976-1986.
[12]YANGCJ, MCSHERRY F, MAYNE NR, et al. Surgical Outcomes After Neoadjuvant Chemotherapyand Ipilimumab for Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Ann Thorac Surg,2018,105(3):924-929.
[13]Li R, Li X, Xue R, et al. Early metastasis detected in patients with multifocal pulmonary ground-glass opacities (GGOs)[J]. Thorax,2018,73(3):290-292.
（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）