中醫藥對非小細胞肺癌免疫調節作用研究進展

肺癌 中醫 中藥 癌症 腫瘤 上海 腫瘤醫學論壇精華薈 2019-04-25

作者:許榮忠,李雁

單位:上海中醫藥大學附屬市中醫醫院腫瘤科

中醫藥對非小細胞肺癌免疫調節作用研究進展

原發性支氣管肺癌(簡稱肺癌)是指原發於支氣管黏膜和肺泡壁的惡性腫瘤,是臨床最常見的惡性腫瘤之一,其發病率和病死率的增長居惡性腫瘤首位,而其中80%~85%為非小細胞肺癌(NSCLC)。手術、放療、化療及靶向治療雖然在NSCLC中取得了一定的進展,但是晚期NSCLC患者的5年生存率仍然很低(不到15%)。近年來,中醫藥從調整或增強機體免疫功能方面出發,在改善肺癌患者臨床症狀,提高生存質量方面取得了較好療效。本文就中醫藥對NSCLC免疫調節方面的研究進展綜述如下

1.中醫對肺癌的認識

1.1 病因病機

肺癌屬於中醫肺積、息賁、咳嗽、咯血、胸痛、喘證、虛勞等範疇。關於肺中積塊等病證產生的原因,古人多傾向於正虛和邪實。《素問遺篇·刺法論》雲:“正氣存內,邪不可幹。”《素問·評熱病論》雲:“邪之所湊,其氣必虛。”肺癌以全身虛為本,局部痰瘀毒互結成積為標,正虛即氣、血、陰、陽之虛。劉嘉湘總結多年臨床經驗認為,肺癌是因虛而致病,機體正氣虛不僅是肺癌發生的內因,同時也是肺癌傳變的重要因素之一,肺癌之“虛”以陰虛、氣陰兩虛最常見,究其臟腑以肺腎兩虛、肺脾兩虛多見,倡導益氣養陰,強調治病求本,重在脾、腎。中醫認為,肺癌是一種本虛標實的病證,肺癌之虛有氣虛、血虛、陰虛、陽虛等,其實則有氣滯、血瘀、痰凝、毒聚等,診治時需通過對全身和局部的虛實辨證確定具體治則治法。中醫通過辨證論治、立足整體觀念全面兼顧、多靶點和個體化治療相結合,對提高NSCLC患者免疫功能的療效是確切的。肺癌形成的原因主要是機體正氣虛衰、臟腑功能失調,再加上感受六淫之邪、飲食失節等外部因素,導致肺氣鬱閉,宣降不暢,集聚成痰,痰凝氣滯,痰氣瘀毒結於肺臟,日久形成積塊。

1.2 辨證分型

由於歷代醫家對中醫症狀、體徵的理解存在一定的差異,因此,中醫對肺癌的辨證分型尚未統一。劉嘉湘等將肺癌分為:脾虛痰溼證、陰虛內熱證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證、氣滯血瘀證。唐文秀等根據臨床症狀的不同,把肺癌分為:陰虛毒熱證、痰溼蘊肺證、氣滯血瘀證、脾腎兩虛證。秦金霞將中晚期NSCLC主要分為:脾虛痰溼證、氣虛痰熱證、肺鬱痰瘀證、陰虛痰熱證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證,並各佔40.82%、16.33%、15.31%、13.27%、11.22%、3.06%。張學哲等對183例肺癌晚期患者的中醫臨床辨證分型進行系統的回顧性研究,總結得出氣陰兩虛證、脾胃虛弱證為晚期肺癌常見的證型。因此,對於晚期肺癌患者倡導益氣養陰、調補脾胃為基本治則。

綜上所述,肺癌辨證分型的基礎為正虛,即根據氣、血、陰、陽之虛進行辨證分型,而辨痰、熱、瘀、毒之邪氣狀況居其次,強調了正氣的重要性。所涉及臟腑除肺臟外,還有脾、腎。

2.中醫對肺癌免疫調節的理論基礎

“正氣內存,邪不可幹”,正氣為人體對各種致病因素(即邪氣)的防禦抵抗能力,即西醫學的人體自身免疫功能。肺癌的發病取決於正氣和邪氣兩大因素,正氣虧虛,包括了臟腑機能減退、氣血陰陽失調、人體抗病能力降低(即人體免疫功能低下)等機體內環境失衡;邪實,指六淫、情志等各種致病因素導致的臟腑功能失調、陰陽氣血不調,引起的痰凝、氣滯、血瘀、毒結等相互交結而最終形成的腫瘤。中醫以整體觀念為指導思想,強調辨證論治,注重人體的整體功能和抗病能力。人體正氣虧虛日久易產生痰、瘀、毒,氣虛、陽虛日久不復易生溼毒、痰毒,陰虛、血虛日久易生火毒、瘀毒,久而久之均可能生成癌症。癌症發生後,易傷人體正氣,人體正氣進一步虛損又加劇了肺癌的惡性發展。因此,肺癌患者病情能否得到控制、是否進一步惡化或者轉移也取決於正邪鬥爭的結果,其中人體的正氣起著主導作用。

3.中醫藥對機體免疫功能影響的實驗研究

任明通過觀察安肺湯對Lewis肺癌荷瘤小鼠的生活狀況、反應免疫平衡的Th1/Th2、免疫功能的作用,結果顯示:安肺湯不僅有利於提高Th1型細胞免疫功能,並且能糾正其免疫失衡狀態,同時安肺湯可保護脾臟,在增加CD4+、CD8+T淋巴細胞亞群的數量、提高小鼠免疫功能及改善生存質量方面具有積極作用。黎金華通過免疫組織化學法和ELISA法研究扶正散結方對Lewis肺癌小鼠腫瘤相關巨噬細胞有關細胞因子的調控作用,結果表明:扶正散結方可以通過下調肺癌免疫微環境中IL-4、IL-13、TGF-β等,上調幹擾素-γ等細胞因子,從而逆轉腫瘤相關巨噬細胞的免疫重塑作用,控制腫瘤生長。徐朝軍等研究參芪扶正注射液對肺癌小鼠化療後IL-2、INF-γ及免疫功能的影響,結果表明,治療組小鼠胸腺、脾臟指數大於對照組,差異有統計學意義(P<0.05);治療組小鼠血清IL-2和干擾素-γ含量顯著高於對照組,表明參芪扶正注射液有助於提高肺癌小鼠化療後血清中IL-2和干擾素-γ的水平,從而調高小鼠機體免疫功能。侯桂蘭等通過荷瘤小鼠的模型建立、分組、給藥以及數學統計分析,在與順鉑聯合用藥後,聯合用藥組的白細胞計數為(2.62±1.20)109L-1,血小板計數為(90.33±90.11)109L-1,CD4+的含量為(31.83±3.54)%,脾臟的質量為(0.045±0.016)g,與荷瘤對照組比較,差異有統計學意義(P<0.05),得出抗癌扶正協定方聯合化療藥物時,有助於降低藥物對機體的損害。張甘霖等探討中藥複方固本抑瘤Ⅱ號對Lewis肺癌荷瘤小鼠免疫功能的影響,與對照組比較,中藥聯合CTX能提高Lewis肺癌荷瘤小鼠的自然殺傷細胞、β淋巴細胞活性和巨噬細胞吞噬功能,結果提示:固本抑瘤Ⅱ號在提高Lewis肺癌荷瘤小鼠免疫功能及延長小鼠荷瘤的生存期方面有積極影響。李璘等研究發現,女貞子多糖具有增殖荷瘤小鼠B、T淋巴細胞,提高單核巨噬細胞的吞噬功能,增強自然殺傷細胞活性的作用。文志勇等究發現,四逆湯不僅能明顯促進荷瘤小鼠毒性T淋巴細胞增殖,還能增強NK細胞殺傷活性,提高荷瘤小鼠免疫機能。楊興斌等研究發現,當歸多糖不僅能促進細胞效應分子NO、TNF-α及ROS等的釋放,並且可通過巨噬細胞促進分泌TNF-α,發揮免疫作用。

4.中醫藥與NSCLC患者免疫功能相關性臨床研究

4.1 中醫證型與免疫學相關性臨床研究

NSCLC發生、發展與機體的免疫系統密切相關。機體免疫系統能識別腫瘤抗原產生細胞免疫應答和體液免疫應答。體液免疫表現為B細胞識別腫瘤細胞分泌的可溶性抗原,誘導機體產生效應分子抗體,進而與腫瘤抗原結合形成複合物,作用於靶細胞,從而清除腫瘤細胞,發揮免疫調節作用。細胞免疫是機體清除病原體的最主要方式之一,免疫細胞如T細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等均參與細胞免疫的應答反應,在機體抗腫瘤免疫中發揮重要作用。

近年來,晚期NSCLC的不同辨證分型與免疫細胞檢測的相關實驗研究越來越多。研究發現,肺癌中醫辨證分型與免疫細胞具有一定的相關性,在一定條件下可以把免疫細胞檢測作為晚期NSCLC中醫分型的客觀指標,對開展中醫臨床治療及中醫證候客觀化研究發展起重要作用。胡小梅等通過對89例晚期NSCLC患者分為肺脾氣虛證、痰溼瘀阻證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證及肺腎陰虛證,並作相關研究顯示:按照氣陰兩虛證、痰溼瘀阻證、肺脾氣虛證及氣滯血瘀證的順序,CD4+、CD4+/CD8+、干擾素-γ依次增加(P值分別<0.05,<0.01,<0.01),而CD8+、IL-4依次減少(P值分別為<0.05,<0.01)。馬科等通過流式細胞儀、酶聯反應法及ELISA方法檢測免疫指標和細胞因子研究探討免疫指標與不同中醫證型的相關性,結果顯示,痰溼蘊肺證CD3+偏高(P<0.05);肺陰虧虛陰虛內熱證CD62+偏低(P<0.05);肺脾氣虛證中IL-2、CD3+均偏低(P<0.05);腎陽虛衰證中CD62+偏高(P<0.05);氣血虧虛陰陽失衡證中CD3+和CD4+偏低(P<0.05)。

4.2 中醫藥對NSCLC患者免疫功能的影響

李雁通過對益氣補血方辨證治療配合化療NSCLC進行臨床觀察,研究顯示,中藥配合化療組CD3+、CD4+顯著高於對照組,對照組CD4+/CD8+明顯高於治療組,差異均有統計學意義(P<0.05),表明中藥配合化療有利於提高T細胞亞群水平,從而提高患者機體的免疫功能。胡志萍等通過對60例NSCLC患者的研究,探討中藥白龍靈沙湯對NSCLC免疫功能的影響,研究顯示,治療組CD3T細胞、CD4+T細胞、自然殺傷細胞百分比及CD4+/CD8+均高於對照組(P<0.05);臨床症狀改善率:治療組為86.7%,對照組為56.7%,差異有統計學意義(P<0.05),結果表明白龍靈沙湯配合化療有助於提高患者機體自身免疫功能,有利於改善患者生存質量。楊楊通過對80例晚期NSCLC患者進行隨機對照分析,觀察組(益氣解毒結合化療)比對照組(單純化療組)有效率高。觀察組治療後T細胞亞群與對照組治療後比較,差異具有統計學意義(P<0.05),觀察組治療後NK活性明顯高於治療前及對照組治療後(P<0.05),觀察組生存質量改善率(95%)明顯高於對照組(70%)。提示益氣解毒法結合化療可有效增加晚期NSCLC患者T細胞亞群及自然殺傷細胞活性。劉俊波等觀察益氣清肺湯對60例NSCLC患者免疫功能的影響,治療組治療後CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯增加,治療組治療後CD4+、CD4+/CD8+水平比對照組高(P<0.05),研究表明,益氣清肺湯聯合化療有利於晚期NSCLC患者提高機體免疫功能、改善生存質量及延長生存期。於濱等發現,加味香砂六君子湯能夠有效提高患者的免疫功能水平。方誌紅等發現,扶正祛邪方能減輕患者的化療不良反應,提高機體免疫機能。

肺癌的發生發展與人體免疫功能有著密切的聯繫,中醫藥在肺癌的綜合治療中起著重要作用。綜上所述,中醫藥在改善NSCLC患者免疫功能方面的研究主要涉及細胞免疫部分,如T細胞亞群、自然殺傷細胞、IL-4、IL-13、TNF-β、干擾素-γ及腫瘤相關巨噬細胞等內容,但未涉及信號通路等較深入的機制研究。中醫藥在提高NSCLC患者機體免疫功能的實踐過程中,仍然存以下問題和不足:①臨床研究樣本量較小,大多數為單中心,個別研究並未設置對照組,缺乏令人信服的循證醫學資料,可信度不高;②中醫對肺癌的辨證分型尚未統一,療效判定缺乏統一標準,影響中醫藥對肺癌的深入研究和學術交流;③大部分研究都是中醫藥結合化療,缺乏單純中醫藥治療肺癌的研究報道;④對於中醫藥影響肺癌免疫功能的機制尚不明確。今後研究的主要內容:①由於不同患者間遣方用藥存在差異性,故對中醫藥進行標準化研究還需要進一步探索;②中醫藥有關腫瘤免疫調節機制的研究以扶正類中醫藥為主,今後應加強清熱解毒藥、活血化瘀藥、軟堅散結藥等在腫瘤免疫中的研究;③擴大中醫藥在腫瘤免疫調節中的研究範圍;④應儘快統一中醫證型,確立療效標準,提高中醫藥研究科學性。

來源:中醫學報第34卷

腫瘤醫學論壇綜合整理

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