免疫系統：我們每天吸入100億個黴菌孢子，為什麼我們還活著？

人們每天平均吸入大約 1 千至 100 億個黴菌孢子——更不用說在在經歷過 5 級颶風帶來洪水後，真菌更是以井噴之勢繁殖。任何一個孢子都具有在我們溫暖而潮溼的肺部定植的能力。在這樣的環境中，真菌孢子將展開自己的卷鬚，像藤蔓一樣生長，隨後侵入並損傷我們的器官，慢慢的填滿我們的呼吸道，使我們慢慢窒息身亡。

圖丨2006年2月，經歷卡特里娜颶風的6個月後，路易斯安那州新奧爾良的一面曾被洪水淹沒的房屋牆壁上佈滿了危險的真菌

萬幸的是，我們的免疫系統保護著我們，在絕大多數情況下使我們避免瞭如此痛苦的死亡方式。然而新的研究表明，它們對我們的保護並不是對真菌進行殘暴的屠殺——而是採取更有尊嚴的方式防守戰線。

根據這項上週四發表在《科學》雜誌上的研究，在我們的肺部，免疫細胞將首先安撫遠道而來的真菌孢子，接著迷惑它們，使它們自己摁下自我毀滅的按鈕。而當研究者通過基因改造的方法使孢子自毀滅系統失活後，小鼠的免疫細胞將無法抵禦真菌的入侵。

這一發現表明，我們的免疫系統使用了非常聰明的方法來“維持肺部免疫的滅菌功能”，本研究的領導者、來自紀念斯隆凱特琳癌症中心的傳染病專家 Tobias Hohl 說。

圖丨傳染病專家 Tobias Hohl

但並非所有人都如此幸運。那些免疫系統因藥物抑制、其它病原感染或自身免疫病而功能異常的人們無法對抗真菌感染。對於這些病例，研究者們希望這一關於真菌免疫的新觀點，“能夠啟發治療及預防易感人群真菌感染的新方法。”

為了排除真菌間的相互影響，研究者們對哺乳類免疫細胞與煙麴黴（世界範圍內造成真菌性肺炎最常見的病原體）的相互作用直接觀察。他們發現，一種孢子與中性粒細胞間發生了重要的作用：快速移動的免疫細胞衝向入侵的病原體，像吃豆人一樣吞掉它們，併發出激活炎症反應的化學信號。

這種情況下，中性粒細胞吞噬了煙麴黴孢子，但並非真正的消滅它們。相反的，孢子啟動了細胞程序性死亡——即細胞自殺或凋亡。

細胞程序性死亡（Programmed cell death, PCD）是動物、植物及真菌界常見的一種生理機制，為了實現更大的利益，細胞選擇自我凋亡。在一些情況下，如過度應激或無法修復的DNA損傷時，自毀滅系統啟動。如果一個細胞失去了 PCD 功能，即實現了“永生”，常常意味著癌症細胞及腫瘤的發生。

為了進一步確認中性粒細胞啟動了孢子的 PCD，研究人員利用了基因工程方法。他們挑選了孢子中一個編碼合成名為 Survivin 蛋白的基因。與人類細胞中功能類似，Survivin 將阻礙 PCD 發生。因此研究者們編輯孢子基因使類Survivin 蛋白過度產生，這樣它們幾乎無法自我凋亡。

在小鼠實驗中，過載 Survivin 的孢子並未如正常情況下一樣死亡，同時它們變得更為致命——殺死了對照組三倍之多的小鼠。進一步研究中，研究者發現 Survivin 增強孢子造成了“嚴重的組織破壞。”但當他們給藥阻斷 Survivin 後，孢子再次被中性粒細胞殺死並且無法造成致死性疾病。

那麼中性粒細胞是如何讓孢子自殺的呢？在實驗室中，研究者們注意到攜帶更多 Survivin 的孢子在氧化應激狀態下能夠更好的存活。因此他們認為這或許是由於免疫細胞使用了 NADPH 氧化酶來迷惑孢子，使它們認為自己被困在了應激環境中。這個假設也與具有 NADPH 氧化酶基因缺陷的患者更容易被真菌感染這一現象吻合。

能夠非常確信的是，缺乏該酶的小鼠幾乎無力抵抗孢子的進攻，無論該孢子是否過載 Survivin 蛋白。換句話說，缺乏這種產生應激作用的酶，中性粒細胞將無法說服孢子自我了斷。

總體而言，這項研究說明我們的免疫系統為了保護我們不受真菌襲擊可謂是“絞盡腦汁”。接下來，如果我們能夠發現一個模擬真菌凋亡系統相似的過程，或許將來我們能夠更好地保護易感病人不受損傷。