曹操統一了北方之後，剩下能與他對抗的，就只有在長江一帶的孫權和在湖北一帶的劉備了。
公元208年，曹操帶了20萬大軍(對外號稱 80萬)南下。劉備退守湖北武昌，此時他只有軍士兩萬多人。在軍師諸葛亮的建議下，他決定與孫權共同抗曹。諸葛亮向孫權指出，曹操雖然人多，但其中有七八萬是剛投降的荊州士兵，這些人主要是水軍，是作戰的主力，但他們不一定真心服從曹操。而北方的曹操士兵，不善於水戰，長途而來生病的也很多。這些分析使孫權看清了形勢，同意派大將周瑜帶領三萬軍士與劉備一起戰鬥。
曹軍駐紮在赤壁(今湖北嘉魚縣東北，又一說在今湖北赤壁市)，曹操下令用鐵索把戰船鎖在一起，以便北方士兵在船上行走。諸葛亮和周瑜都決定用“火攻”的方法進攻曹操。一天夜裡，颳起了東南風。周瑜派部下黃蓋假裝投降曹操，帶著十艘戰船，船上裝著灌了油的柴草，向曹軍駛去。接近曹軍時，他們同時點火，火船頃風向曹操的戰艦駛去，曹軍戰艦因為鎖在一起，一時無法解開，不一會便成了一片火海。火又燒到了岸上，曹軍死傷很多。
赤壁之戰後，全國形勢發生了變化。曹操退回北方。曹操死後，公元220年，他的兒子曹丕廢掉漢獻帝自立，國號為“魏”，都城為洛陽。劉備乘機佔據了荊州大部分地方，又向西發展，在公元221年，也自立為帝，國號為“蜀”，建都成都。孫權則鞏固了在長江中下游的勢力，公元 222年稱王，國號“吳”，都城為建業(今南京)。三國鼎立的局面，直至公元280年西晉滅吳才結束。
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