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1963年11月22日，肯尼迪在副總統約翰遜陪同下到得克薩斯州的達拉斯市訪問。
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12時30分，肯尼迪乘坐一輛敞蓬汽車遊街拜會市民，行至一個拐彎處時（美茵街，Main Street），埋伏的槍手向他開了槍，子彈命中頸部和頭部，倒在他妻子懷裡，送往醫院後很快不治而亡。
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數小時後，李·奧斯瓦爾德被警方抓獲，初步認定為刺殺總統的嫌疑犯；但此人僅兩天後亦被槍殺，使案情趨於複雜化。林登·約翰遜宣誓就任總統後下令組成以最高法院院長沃倫為首的調查組。一年後，調查組提交報告（即著名的《沃倫報告》）認為整個事件全是李·奧斯瓦爾德一人作案。
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JIM MARR曾寫文聲稱，在肯尼迪被刺殺後短短三年中，18名關鍵證人相繼死亡。其中6人被槍殺，3人死於車禍，2人自殺，1人被割喉，1人被擰斷了脖子，5人“自然”死亡，這種巧合的概率為十萬萬億分之一。從1963年到1993年，115名相關證人在各種離奇的事件中“自殺”或被殺。
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然而該種列表過於牽強，例如它包括了肯尼迪的一名情婦，新奧爾良的市長及空軍一號的勤務員（均與暗殺案沒有關係），而當眾議院調查委員會去信給倫敦週日時報詢問如何得出十萬萬億分之一的概率時，編輯部回信說這是一個錯誤，當時他們認為在計算的是\沃倫調查委員會成員15名在三年中死亡的概率... ...
